血管内皮細胞分化、血管形成におけるホメオボックス転写因子Meis1の機能解析

同源框转录因子Meis1在血管内皮细胞分化和血管生成中的功能分析

• 批准号: 18790200
• 负责人: 峯畑 健一
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2007)Kyoto University (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790200/
• 关键词: 血管内皮; ホメオボックス転写因子; Meisl; FLk1; ゼブラフィッシュ; 血管内皮細胞; Meis1; Flkl

中胚葉細胞から発生する血管内皮細胞は互いに融合して原始血管叢を形成する。この過程(vasculogenesis)の後に,新たな管腔形成を伴うangiogenesisを経て,大血管や毛細血管などの大小の血管網の形成(リモデリング)が起こる。この変化に伴って,動・静脈への分化が起こり正常な血管形成が行われる。近年,分子生物学的手法や遺伝子欠損マウスを用いた実験により,血管内皮細胞の分化や血管網形成の分子メカニズムが徐々に明らかにされてきている。この過程では,血管内皮細胞成長因子(VEGF)やNotch,Shhシグナルが重要な役割を果たしている。申請者はゼブラフィッシュを用いてこの血管内皮細胞の分化・血管網形成の過程に,ホメオボックス転写因子であるMeislがいかに関わっているか,を明らかとすることを目的として,研究を進めている。モルフォリーノによる翻訳阻害によって,Meis1遺伝子の機能をゼブラフィッシュ胚で阻害した場合,VEGFの受容体であるFlk1の発現が顕著に低下することがわかった。また,血管内皮細胞全般に発現しているFli1で血管形成を見たところ,大血管は存在していたものの,体節間を走る血管が喪失していた。また,本来動脈が位置している部位での動脈マーカーの発現がなくなっており,その代わりに静脈マーカーの異所的発現が見られた。一方で,VEGFやVEGFの上流で働くと考えられるShhの発現は変化していないことに加えて,動脈分化に重要なNotch5の発現の変化も認められなかった。また,モルフォリーノによって翻訳阻害を受けないMeis1を作成し,そのmRNAをモルフォリーノとともに投与した揚合には,喪失した体節問の血管が一部発生するなど,Meis1が血管発生と血管網形成に重要な役割を果たしていることを明らかとした。現在,このデータを用いて,論文作成を行い,投稿中である。

中胚层细胞融合在一起形成原始血管丛的血管内皮细胞。此过程（血管生成）之后是具有新的管腔形成的血管生成，以及大型和小容器网络（例如大型和毛细血管）的形成（重塑）。这种变化导致分化为动脉和静脉，导致正常的血管生成。近年来，使用基因缺陷小鼠的分子生物学技术和实验逐渐揭示了血管内皮细胞分化和血管网络形成的分子机制。血管内皮细胞生长因子（VEGF）和Notch和SHH信号在此过程中起着重要作用。申请人正在进行研究，目的是揭示同型转录因子Meisl如何参与使用斑马鱼的血管内皮细胞分化和血管网络形成的过程。发现当meis1基因的功能在斑马鱼胚胎中抑制了莫菲利诺的翻译抑制时，FLK1（VEGF受体的表达）显着降低。此外，当我们观察到在所有内皮细胞中表达的FLI1中的血管生成，尽管存在大血管，但跨过相交路径的血管却丢失了。此外，动脉标记表达不再在动脉最初位于的部位表达，而是观察到静脉标记的异位表达。另一方面，除了被认为在VEGF和VEGF上游起作用的SHH的不变表达外，Notch5的表达没有变化，这对于动脉分化很重要。此外，揭示了MEIS1在血管发育和血管网络形成中是重要的作用，因为当mRNA用莫尔纳施用时，mRNA是用莫尔纳施用的，从而导致丢失的体积中血管部分发育。当前，这些数据被用于创建和提交论文。