新規コレステロール代謝調節機構の創薬応用の検討と本機構の持つ新たな生理意義の解明

新型胆固醇代谢调节机制的药物发现应用检验及该机制新的生理意义的阐明

基本信息

批准号：
18790076
负责人：
柴田識人
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

現在我が国では、動脈硬化症・糖尿病・肥満といった脂質代謝異常を共通の成因とする代謝異常症候群(メタボリックシンドローム)が急増しており、社会医療の観点から緊急に対処すべき課題となっている。私はこれまでコレステロール代謝の新たな調節機構について取り組み、新規コレステロール生合成促進因子SPF (Supernatant Protein Factor)を同定した。今回、本因子のノックアウトマウスを作製して、コレステロール代謝調節機構の解明を行った。その結果、本因子がエネルギー代謝に応じてコレステロール代謝を調節する因子であるという知見を見いだした。具体的には、以下の通りである。(1)SPF欠損マウスを絶食させると、野生型マウスに比べ、肝臓コレステロール生合成・血中コレステロールレベルが有意に低下した。(2)野生型マウスを絶食させると、肝臓において、コレステロール生合成を担う酵素群の発現が低下する一方、SPFの発現は増加した。(3)このSPFの発現増加は、核内受容体PPARα依存的なものであった。(4)PPARαのアゴニストであるフィブレート系薬剤により、野生型マウスでは、血中トリグリセリドレベルは低下するが、血中コレステロールレベルは殆ど変化しなかった。一方、SPF欠損マウスでは、血中トリグリセリドレベル・コレステロールレベル両方とも低下した。核内受容体PPARαはエネルギー代謝の調節因子と考えられている。本結果は、SPFが栄養枯渇条件下でのコレステロール恒常性に関わること、ひいてはエネルギー代謝とコレステロール代謝の新たなクロストークを示唆する。またPPARαのアゴニストであるフィブレート系薬剤は、高トリグリセリド血症治療薬として広く使われているが、SPFの活性を阻害するような薬剤との併用により、血中トリグリセリドとコレステロールの両方を低下させるような治療ができると期待される。

目前，在日本，代谢综合征（代谢综合征）是脂质代谢疾病的常见原因，例如动脉粥样硬化，糖尿病和肥胖症，正在迅速增加，并且是必须从社交医学的角度来解决的紧迫问题。我以前曾从事胆固醇代谢的新调节机制，并确定了一种新型的胆固醇生物合成启动子SPF（上清液蛋白因子）。这次，准备具有此因子的敲除小鼠以阐明胆固醇代谢调节的机制。结果，我们发现该因素是对能量代谢的响应胆固醇代谢的一个因素。具体而言，以下内容如下。（1）与野生型小鼠相比，禁食SPF缺陷小鼠显着降低了肝胆固醇生物合成和血液胆固醇水平。（2）禁食野生型小鼠导致肝脏中胆固醇生物合成的酶表达降低，而SPF的表达增加。（3）SPF的表达增加取决于核受体PPARα。（4）由于基于纤维化的药物，野生型小鼠的血液甘油三酸酯水平降低，这些药物是PPARα的激动剂，但几乎没有改变血液胆固醇水平。另一方面，SPF中的甘油三酸酯和胆固醇水平均降低。核受体PPARα被认为是能量代谢的调节剂。结果表明，在营养耗尽条件下，SPF参与胆固醇稳态，因此在能量和胆固醇代谢之间存在新的串扰。此外，PPARα激动剂的纤维化药物被广泛用作高甘油三酯血症的治疗方法，但是可以预期，可以通过将它们与抑制SPF活性的药物结合使用，从而可以实现治疗，从而降低了血液甘油三酸酯和胆固醇。