マラリア原虫Plasmodium falciarumの疾病立過程に関する研究

疟原虫恶性疟原虫发病过程的研究

基本信息

批准号：
06F06712
负责人：
五斗進
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

マラリア原虫がホストに侵入し病原性を確立するためには、ホストの免疫システムから逃れる仕組みが重要である。この仕組みに深く関わっていると考えられている因子の一つがvar遺伝子ファミリーであり、その翻訳タンパク質PfEMP1は感染した赤血球表面で機能している。PfEMP1はマラリア原虫に感染していない赤血球表面や血管内皮細胞表面の糖鎖を認識して結合することにより、マラリアの症状である発熱、震えなどを引き起こす。var遺伝子ファミリーは約60遺伝子からなり、それぞれが大きく異なる超可変領域をその遺伝子配列内に持つ。この可変領域がちょうど抗原部位にあたり、マラリア原虫は働くvar遺伝子を変化させることにより、ホストの免疫システムから逃れることができると考えられている。本研究では、まずPfEMP1が糖鎖を認識する部位を同定するために、タンパク質のアミノ酸配列中に分散した複数の関連するモチーフを抽出する手法を開発した。この手法は3段階からなり、第1段階ではウィンドウサーチにより短いアミノ酸配列パターンを抽出し、頻出するパターンを組み合わせることによって、パターンの頻度プロファイルを作成する。第2段階で、頻度プロファイルに基づくスコアが、ある閾値以上の部分だけを抽出し、第3段階で抽出したモチーフの組み合わせを考慮して、共出現するモチーフペアを求める。本手法はマラリア原虫のrifin遺伝子ファミリーにも適用した。また、抗原変異を種間比較解析するためのデータベースvarDBを開発した。マラリア原虫以外にも遺伝子ファミリー内の配列多様性によって抗原変異を発現しているものは多く知られているが、それらに共通するメカニズムは未知の部分が多い。varDBは、知られている抗原変異遺伝子ファミリーを収集し、検索・解析ができるようにしており、http://www.vardb.org/で公開している。

对于疟疾寄生虫侵入宿主并建立致病性来说，它们逃离宿主免疫系统的机制很重要。人们认为与这一机制密切相关的因素之一是var基因家族，其翻译蛋白PfEMP1在受感染的红细胞表面发挥作用。 PfEMP1识别并结合未感染疟疾寄生虫的红细胞和血管内皮细胞表面的糖链，从而引起发烧和颤抖等疟疾症状。 var 基因家族由大约 60 个基因组成，每个基因的基因序列内都有显着不同的高变区。这个可变区对应于抗原位点，人们认为疟疾寄生虫可以通过改变活跃的var基因来逃避宿主的免疫系统。在这项研究中，我们首先开发了一种方法来提取分散在蛋白质氨基酸序列中的多个相关基序，以确定 PfEMP1 识别糖链的位点。该方法由三个步骤组成，第一步，通过窗口搜索提取短氨基酸序列模式，并通过组合频繁出现的模式创建模式频率概况。在第二步中，仅提取基于频率分布的分数高于特定阈值的部分，在第三步中，考虑提取的主题组合以找到同时出现的主题对。该方法也适用于疟疾寄生虫的 rifin 基因家族。我们还开发了一个数据库 varDB，用于比较分析物种之间的抗原变异。已知除疟疾寄生虫外的许多寄生虫由于基因家族内的序列多样性而表达抗原变异，但它们共享的机制很大程度上未知。 varDB 收集已知的抗原变异基因家族并使其可用于搜索和分析，并可在 http://www.vardb.org/ 上公开获取。