マラリア原虫Plasmodium falciarumの疾病立過程に関する研究

疟原虫恶性疟原虫发病过程的研究

• 批准号: 06F06712
• 负责人: 五斗 進
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06712/
• 关键词: マラリア; Plasmodium falciparum; ワクチン開発; 抗原変異; var遺伝子ファミリー; rifin遺伝子ファミリー; 配列解析; データベース; 赤血球; 赤血球結合膜タンパク質; ヘパリン; 糖鎖結合モチーフ; マラリア; Plasmodium falciparum; ワクチン開発; 抗原変異; var遺伝子ファミリー; rifin遺伝子ファミリー; 配列解析; データベース; 赤血球; 赤血球結合膜タンパク質; ヘパリン; 糖鎖結合モチーフ

マラリア原虫がホストに侵入し病原性を確立するためには、ホストの免疫システムから逃れる仕組みが重要である。この仕組みに深く関わっていると考えられている因子の一つがvar遺伝子ファミリーであり、その翻訳タンパク質PfEMP1は感染した赤血球表面で機能している。PfEMP1はマラリア原虫に感染していない赤血球表面や血管内皮細胞表面の糖鎖を認識して結合することにより、マラリアの症状である発熱、震えなどを引き起こす。var遺伝子ファミリーは約60遺伝子からなり、それぞれが大きく異なる超可変領域をその遺伝子配列内に持つ。この可変領域がちょうど抗原部位にあたり、マラリア原虫は働くvar遺伝子を変化させることにより、ホストの免疫システムから逃れることができると考えられている。本研究では、まずPfEMP1が糖鎖を認識する部位を同定するために、タンパク質のアミノ酸配列中に分散した複数の関連するモチーフを抽出する手法を開発した。この手法は3段階からなり、第1段階ではウィンドウサーチにより短いアミノ酸配列パターンを抽出し、頻出するパターンを組み合わせることによって、パターンの頻度プロファイルを作成する。第2段階で、頻度プロファイルに基づくスコアが、ある閾値以上の部分だけを抽出し、第3段階で抽出したモチーフの組み合わせを考慮して、共出現するモチーフペアを求める。本手法はマラリア原虫のrifin遺伝子ファミリーにも適用した。また、抗原変異を種間比較解析するためのデータベースvarDBを開発した。マラリア原虫以外にも遺伝子ファミリー内の配列多様性によって抗原変異を発現しているものは多く知られているが、それらに共通するメカニズムは未知の部分が多い。varDBは、知られている抗原変異遺伝子ファミリーを収集し、検索・解析ができるようにしており、http://www.vardb.org/で公開している。

为了使疟原虫侵入宿主并建立致病性，重要的是要有一种逃脱宿主免疫系统的机制。被认为与该机制深深涉及的一个因素是VAR基因家族，其翻译蛋白PFEMP1在感染的红细胞表面起作用。 PFEMP1识别并与未感染疟原虫感染的红细胞表面和血管内皮细胞表面上的聚糖并结合，引起发烧和震颤，这是疟疾的症状。 VAR基因家族由大约60个基因组成，每个基因在其基因序列中具有非常不同的高变量区域。该变量区域正是抗原位点，据信血浆寄生虫可以通过改变工作VAR基因来逃避宿主的免疫系统。在这项研究中，我们首先开发了一种方法来提取分散在蛋白质的氨基酸序列中的多个相关基序，以鉴定PFEMP1识别聚糖的位点。该技术由三个阶段组成，在第一阶段，通过窗口搜索提取短氨基酸序列模式，并将经常出现的模式组合在一起以创建模式的频率曲线。在第二阶段，仅提取基于一定阈值的频率曲线的分数的部分，并且考虑到在第三阶段提取的基序的组合，才能计算出同时存在的图案对。该方法还应用于疟原虫的rifin基因家族。我们还开发了一个数据库VARDB，用于抗原突变的种间分析。除疟疾寄生虫外，已知许多其他抗原突变在基因家族中表达序列多样性，但是这些机制却未知。 VARDB收集已知的抗原突变基因家族，允许进行搜索和分析，并在http://www.vardb.org/上发表。