RANKLシグナルを介した関節リウマチ顎関節破壊機構の解明

RANKL信号介导的类风湿性关节炎颞下颌关节破坏机制的阐明

基本信息

批准号：
18791553
负责人：
井澤俊
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791553/
关键词：
骨免疫学樹状細胞関節リウマチ病理学

项目摘要

関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis : RA)の病態形成機構については不明な点が多い。本研究はRAの自然発症モデルとして知られているMRL/1prマウスの樹状細胞(Dendritic Cell : DC)の機能を詳細に解析し、RANKLシグナルを介したDCの活性化・維持機構を明らかにした上で、MRL/1prマウスにRANKL刺激により活性化したDCを移入することによる関節病変への影響について検討した。その結果、MRL/1prマウスの脾臓およびリンパ節においてMRL+/+マウスと比較してDCの細胞数の有意な増加が認められ、特にB220^-CD11_c^+CD8_a^+またはB220^-CD11_c^+CD11_b^+のMyeloid DCの割合が増加していた。一方、MRL/1prマウス由来のBone Marrow DCをRANKLで刺激すると活性化の亢進が見られ、抗アポトーシス分子(Bc1-2,Bc1-XL)の発現上昇、NF-κB活性の上昇が検出された。また正常DCをRANKLで刺激するとFasの発現、抗Fas抗体でのアポトーシスの亢進が認められた。さらに、RANKL刺激DCをMRL/1prマウスに移入すると骨破壊を伴ノうRA病変の増悪が観察された。したがって、MRL/1prマウスのRA病態形成にDCの機能異常が重要な役割を果たしていることに加え、RANKL及びFasの下流分子の中でNF-kBの活性化異常により最終的な樹状細胞の運命が決定されることを明らかにした(Blood 110:242-50,2007)。

关于类风湿性关节炎（RA）的发病机制还有许多未知之处。本研究对MRL/1pr小鼠（已知为RA自发模型）中树突状细胞（DC）的功能进行了详细分析，并阐明了RANKL信号介导的DC的激活和维持机制。将 RANKL 刺激激活的 DC 转移至 MRL/1pr 小鼠体内对关节损伤的影响。结果，与 MRL+/+ 小鼠相比，MRL/1pr 小鼠的脾脏和淋巴结中 DC 细胞数量显着增加，尤其是 B220^-CD11_c^+CD8_a^+ 或 B220^-CD11_c^+ CD11_b^+中髓样DC的比例增加。另一方面，当用RANKL刺激来自MRL/1pr小鼠的骨髓DC时，观察到活化增加，并且检测到抗凋亡分子(Bc1-2、Bc1-XL)的表达和NF-κB活性增加。。此外，当用RANKL刺激正常DC时，观察到Fas表达，并且抗Fas抗体增强细胞凋亡。此外，当将 RANKL 刺激的 DC 转移至 MRL/1pr 小鼠时，观察到 RA 病变恶化并伴有骨破坏。因此，除了 DC 功能异常在 MRL/1pr 小鼠 RA 发病机制中发挥重要作用外，RANKL 和 Fas 下游分子 NF-kB 的异常激活也会导致最终树突状细胞的形成。据透露，命运已决定（Blood 110:242-50, 2007）。