RANKLシグナルを介した関節リウマチ顎関節破壊機構の解明

RANKL信号介导的类风湿性关节炎颞下颌关节破坏机制的阐明

• 批准号: 18791553
• 负责人: 井澤 俊
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791553/
• 关键词: 骨免疫学; 樹状細胞; 関節リウマチ; 病理学; 骨免疫学; 樹状細胞; 関節リウマチ; 病理学

関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis : RA)の病態形成機構については不明な点が多い。本研究はRAの自然発症モデルとして知られているMRL/1prマウスの樹状細胞(Dendritic Cell : DC)の機能を詳細に解析し、RANKLシグナルを介したDCの活性化・維持機構を明らかにした上で、MRL/1prマウスにRANKL刺激により活性化したDCを移入することによる関節病変への影響について検討した。その結果、MRL/1prマウスの脾臓およびリンパ節においてMRL+/+マウスと比較してDCの細胞数の有意な増加が認められ、特にB220^-CD11_c^+CD8_a^+またはB220^-CD11_c^+CD11_b^+のMyeloid DCの割合が増加していた。一方、MRL/1prマウス由来のBone Marrow DCをRANKLで刺激すると活性化の亢進が見られ、抗アポトーシス分子(Bc1-2,Bc1-XL)の発現上昇、NF-κB活性の上昇が検出された。また正常DCをRANKLで刺激するとFasの発現、抗Fas抗体でのアポトーシスの亢進が認められた。さらに、RANKL刺激DCをMRL/1prマウスに移入すると骨破壊を伴ノうRA病変の増悪が観察された。したがって、MRL/1prマウスのRA病態形成にDCの機能異常が重要な役割を果たしていることに加え、RANKL及びFasの下流分子の中でNF-kBの活性化異常により最終的な樹状細胞の運命が決定されることを明らかにした(Blood 110:242-50,2007)。

关于类风湿关节炎（RA）中发病机理的机理有许多未知数。这项研究分析了MRL/1PR小鼠中树突状细胞（DC）的功能，称为自发性RA模型，并通过RANKL信号揭示了DC的激活和维持的机制，并检查了通过RANKL刺激在MRL/1PR小鼠中转移DC的效果。结果，与MRL+/+小鼠相比，MRL/1PR小鼠的脾脏和淋巴结中的DC细胞数量显着增加，尤其是B220^-CD20^-CD11_C^+ CD8_A^+ CD8_A^+或B221_a^+或B220^+或B220^-CD20^-CD11_C^+ CD11_B^+ CD11_B211_C^+ CD11_a^+ CD11_B^+ CD11_B211_C^+ CD11_a^+ CD11_B^+ CD11_B211_C^+ CD11_C11_+ CD11_+ CD11_+ CD11_+ CD11_+ CD11_11_的比例显着增加。另一方面，刺激来自RANKL的MRL/1PR小鼠的骨髓DC显示出增加的激活，并且检测到抗凋亡分子的表达增加（BC1-2，BC1-XL）和NF-κB活性的增加。此外，用RANKL刺激正常DC表明，抗FAS抗体的FAS表达和凋亡增加。此外，当将RANKL刺激的DC转移到MRL/1PR小鼠中时，观察到伴随着骨骼破坏的RA病变加剧。因此，除了DC功能障碍在MRL/1PR小鼠中RA病理学中的重要作用外，我们还表明，RANKL和FAS下游分子中NF-KB的异常激活决定了最终树突状细胞的命运（血液110：242-50，2007）。