Raclエフェクター分子の網羅的な機能抑制による神経細胞移動の分子機構の解明

Racl效应分子综合功能抑制阐明神经元迁移的分子机制

基本信息

批准号：
17700308
负责人：
川内健史
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Keio University (2007)Kyoto University (2005-2006)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

大脳皮質形成過程において、脳室近傍で誕生した未成熟神経細胞は軟膜側の特定の位置まで移動する。この神経細胞移動は1)脳室帯を出て多極性細胞になる段階、2)多極性細胞が一本の先導突起をもつ双極性細胞へと移行し、極性をもって軟膜側へと移動する段階、の2段階に大別され、それぞれ1)のステップはPVH病と、2)のステップは滑脳症との関連が示唆されている。以前我々は、低分子量G蛋白質Rac1が1)、2)両方のステップを制御していることを明らかにしていることから(EMBO J. 2003)、本研究では特にRac1の上流および下流の経路を調べることにより、大脳皮質形成およびその異常による脳神経疾患の機構を分子レベルで理解することを目指してきた。本研究において我々は、Cdk5-p27経路がアクチン細胞骨格を調節することにより1)のステップを制御することを明らかにし(Nature Cell Biol. 2006)、さらに2)のステップに関与するRac1-JNK経路の下流分子として微小管調節因子MAP1Bの役割を報告した(BBRC 2005)。また、Raclの上流制御因子として、以前に我々が明らかにしてきたSTEF/Tiamlに加え、P-Rex1も神経細胞移動に関与することも報告している(J.Neurosci. 2005)。さらに我々は1)のステップに関与するCdk5の上流因子を探索することにより、RaclがCdk5-p27経路の上流で機能することを示唆する結果を得ている。これらの結果に加え、JNKが滑悩症の原因遺伝子産物DCXをリン酸化すること、RaclがPVH病の原因遺伝子産物であるFilamin Aと結合することなどを総合することにより、大脳皮質形成における神経細胞移動の分子機構およびこれと脳神経疾患との関連の一端が明らかになったと考える(Dev. Neurosci. 2008)。

在大脑皮层形成过程中，脑室附近产生的未成熟神经元迁移到软脑膜侧的特定位置。这种神经元迁移发生在 1) 多极细胞离开心室区并成为多极细胞的阶段，以及 2) 多极细胞迁移到具有单个前导突起的双极细胞并向软脑膜侧迁移的阶段有人认为步骤 1) 与 PVH 疾病相关，而步骤 2) 与无脑畸形相关。我们之前已经证明小G蛋白Rac1控制步骤1)和2)(EMBO J. 2003)，因此在本研究中我们特别关注Rac1的上游和下游途径，通过研究这一点，我们的目的是了解。在分子水平上研究大脑皮层的形成及其异常引起的脑神经疾病的机制。在本研究中，我们揭示了 Cdk5-p27 通路通过调节肌动蛋白细胞骨架来控制步骤 1) (Nature Cell Biol. 2006)，并且 Rac1-JNK 通路参与了步骤 2) 的微管调节因子的作用。 MAP1B 作为下游分子（BBRC 2005）。除了我们之前确定为 Racl 上游调节因子的 STEF/Tiaml 之外，我们还报道了 P-Rex1 也参与神经元迁移（J. Neurosci. 2005）。此外，通过寻找步骤1)中涉及的Cdk5上游因子，我们得到的结果表明Racl在Cdk5-p27通路上游发挥作用。除了这些结果之外，我们还发现JNK磷酸化DCX（一种导致青紫综合症的基因产物），并且Racl与Filamin A（一种导致PVH疾病的基因产物）结合，我们相信我们已经阐明了细胞迁移的分子机制。以及这与脑神经疾病之间的关系（Dev. Neurosci. 2008）。

项目成果

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科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Molecular pathways regulating cytoskeletal organization and morphological changes in migrating neurons

DOI：
10.1159/000109850
发表时间：
2008-01-01
期刊：
DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE
影响因子：
2.9
作者：
Kawauchi, Takeshi;Hoshino, Mikio
通讯作者：
Hoshino, Mikio

大脳皮質形成における神経細胞移動の分子機構

大脑皮层形成过程中神经元迁移的分子机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
神経研究の進歩 49・1
影响因子：
0
作者：
Hoshino;et. al.;Hoshino et al.;Dezawa et al.;Kawauchi et al.;Yoshizawa et al.;Nishimura et al.;川内健史
通讯作者：
川内健史

神経細胞移動の細胞内メカニズム

神经元迁移的细胞内机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
脳21 8・3
影响因子：
0
作者：
Masahiro Ito;Yuki Matsumuro;So yamada;Tomonori Kitamura;Saki Itonori;Mutsumi Sugita;日本油化学編(第4章分担);Takeshi Kawauchi et. al.;Takeshi Kawauchi et al.;川内健史ら;Takeshi Kawauchi et al.;Masato Yoshizawa et al.;Mikio Hoshino et al.;川内健史ら;星野幹雄ら
通讯作者：
星野幹雄ら

Molecular analysis for Cdk5 pathway and cortical neuronal migration

Cdk5 通路和皮质神经元迁移的分子分析