Th1関連ケモカインCXCR3及びCCR5の実験的自己免疫ぶどう膜炎における役割

Th1相关趋化因子CXCR3和CCR5在实验性自身免疫性葡萄膜炎中的作用

• 批准号: 17791224
• 负责人: 蕪城 俊克
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17791224/
• 关键词: ぶどう膜炎; 実験的自己免疫的ぶどう膜炎; マウス; ケモカイン; ケモカイン受容体; CXCR3; CCR5; 動物モデル; 実験的自己免疫ぶどう膜炎; Th1細胞; ぶどう膜炎; 実験的自己免疫的ぶどう膜炎; マウス; ケモカイン; ケモカイン受容体; CXCR3; CCR5; 動物モデル; 実験的自己免疫ぶどう膜炎; Th1細胞

目的:ぶどう膜炎の動物モデルであるマウス実験的自己免疫ぶどう膜炎モデル(以下、EAUと略す)おいて、Th1細胞の眼内浸潤が炎症惹起に中心的役割を果たす事が知られている。本研究は、マウスEAUにおける、Th1関連ケモカイン受容体(CXCR3,CCR5)の意義を明らかにする事を目的として、CCR5とCXCR3を共に欠失するダブルノックアウトマウス(DKO)を用いて、EAUの重症度を野生株マウス(WT)と比較した。方法:ヒト網膜内蛋白の合成ペプチド(IRBPp)200μgをWTマウス、DKOマウスに免疫してEAUを惹起させた。免疫後22日目にマウスの眼底を観察してEAUの重症度を臨床的、病理組織学的に検討した。同時に、マウスの頚部リンパ節と脾臓よりリンパ球を採取し、IRBPp刺激下で培養して、増殖反応の強さと産生されるサイトカイン濃度を調べた。結果:WTマウス、DKOマウスの免疫後22日目の臨床的EAUスコアは、0.85±0.97、2.94±1.56であり、DKOマウスで有意に高度であった(p<0.01)。病理学的EAUスコアも各々0.88±1.23、2.65±1.80で、DKOマウスで有意に強く、眼内への顆粒球の浸潤がより強い事が観察された。リンパ球増殖試験では、脾臓・頚部リンパ節細胞ともに、DKOマウスでWTより強い増殖が見られた。脾臓・頚部リンパ節細胞におけるIFN-γの産生がDKOマウスで有意に亢進しており、脾臓リンパ球におけるIL-6産生もDKOマウスで亢進していた。結論:CXCR3、CCR5両者を阻害すると、眼内へのTh1リンパ球の遊走が阻害され、頚部リンパ節と脾臓に留まるIRBPp感作リンパ球が増加していた。しかし、脾細胞におけるIL-6産生が亢進する事で、顆粒球系細胞による代償機転が働き、眼内への顆粒球浸潤の増加して、ぶどう膜炎の悪化が起きていると考えられた。

目的：在小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎模型（以下简称为EAU），这是一种葡萄膜炎的动物模型，众所周知，Th1细胞的眼内浸润在诱导炎症中起着核心作用。这项研究旨在澄清小鼠EAU中与Th1相关的趋化因子受体（CXCR3，CCR5）的重要性，并使用双基因敲除小鼠（DKO）比较了EAU与野生应变小鼠（WT）的严重程度，即CCR5和CXCR3删除。方法：对人类内蛋白的200μg合成肽（IRBPP）免疫到WT和DKO小鼠以诱导EAU。在免疫接种后的22日，观察到小鼠的眼底，以在临床和组织病理学上检查EAU的严重程度。同时，从小鼠的宫颈淋巴结和脾脏收集淋巴细胞，并在IRBPP刺激下培养，以确定产生的增殖反应的强度和产生的细胞因子的浓度。结果：WT和DKO小鼠免疫后第22天的临床EA得分为0.85±0.97和2.94±1.56，在DKO小鼠中，这显着高于p <0.01）。病理EAU评分分别为0.88±1.23和2.65±1.80，在DKO小鼠中明显更强，并且更强烈的肉芽细胞浸润到眼睛中。在淋巴细胞增殖测试中，在DKO小鼠中，脾脏和宫颈淋巴结细胞均比WT更强烈。 DKO小鼠中脾脏和宫颈淋巴结细胞中IFN-γ的产生显着增加，而DKO小鼠中脾淋巴细胞中的IL-6产生也增加了。结论：抑制CXCR3和CCR5抑制了Th1淋巴细胞迁移到眼睛中，从而增加了颈椎淋巴结和脾脏中剩余的IRBPP敏化淋巴细胞的数量。然而，人们认为脾细胞中的IL-6产生增加，粒细胞的粒细胞侵袭增加，导致葡萄膜炎恶化。