神経膠腫の薬剤耐性機構:Akt-mTOR経路の関与に関する基礎的研究

胶质瘤耐药机制：Akt-mTOR通路参与的基础研究

• 批准号: 17790960
• 负责人: 櫻田 香
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Yamagata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790960/
• 关键词: 悪性神経膠腫; 薬剤耐性; mTOR

神経膠腫は、成人脳腫瘍でもっとも頻度の高い疾患であるが、その治療成績はいまだ極めて不良である。脳という組織の特異性から手術による治療成績の向上には限界があり、今後治療成績を向上させるためには、これら細胞死誘導補助療法に対する抵抗性獲得のメカニズムを解明、克服することが急務である。腫瘍細胞に細胞死抵抗性を賦与する分子の中で神経膠腫において特に注目されるのがPI3Kである。しかしながらPI3Kは様々な細胞機能発現に関わっているためPI3Kを治療抵抗性克服の標的とすることは副作用の面から難しい。本研究においてPI3Kの下流のシグナル伝達を担うmTORが神経膠腫細胞の生存維持、治療抵抗性に関わるkey分子であるかどうかの検討を行った。神経膠腫培養細胞(U251,A172,T98G)にPI3K阻害剤(LY294002)、mTOR阻害剤(Rapamycin)前処理した後、抗がん剤(vincristine, etoposide, CDDP)処理を行ったところ、PI3K阻害剤にて前処理した場合、明らかに細胞死の増強効果が認められたが、mTOR阻害剤にて抑制した場合には、細胞増殖抑制効果は認められたものの、優位な細胞死の増強効果は認められなかった。各細胞株のPTENの変異やAkt経路の活性化状態と細胞死増強効果には相関は認められなかった。本研究結果は、第2回World Federation of Neuro-Oncologyにおいて発表した。最近になり、Rapamycinでは抑制されないmTOR経路が存在する(mTOR-Rictor)との報告があることから、上記の実験結果からmTORが薬剤耐性のkey moleculeでないと結論することは出来ないと考え、siRNAによるmTOR経路の阻害を試みている。

胶质瘤是成人最常见的脑肿瘤，但其治疗效果仍然极差。由于脑组织的特殊性，通过手术来改善治疗效果存在局限性，而为了未来改善治疗效果，迫切需要阐明和克服这些细胞死亡的抵抗获得性机制——诱导辅助疗法。在赋予肿瘤细胞细胞死亡抵抗力的分子中，PI3K 在神经胶质瘤中特别受关注。然而，由于PI3K参与多种细胞功能的表达，因此很难使用PI3K作为克服副作用引起的治疗抵抗的靶点。在本研究中，我们研究了在 PI3K 下游信号转导中发挥作用的 mTOR 是否是参与维持神经胶质瘤细胞存活和治疗抵抗的关键分子。胶质瘤培养细胞（U251、A172、T98G）用PI3K抑制剂（LY294002）和mTOR抑制剂（雷帕霉素）预处理，然后用抗癌药物（长春新碱、依托泊苷、当用CDDP预处理时，当用PI3K抑制剂预处理时，观察到细胞死亡的明显增强，但当用mTOR抑制剂抑制时，观察到细胞增殖抑制作用，但没有显着的细胞死亡增强作用。观察到。各细胞系中PTEN突变或Akt通路的激活状态与细胞死亡促进作用之间没有观察到相关性。这项研究的结果已在第二届世界神经肿瘤学联合会上公布。最近有报道称存在一种不被雷帕霉素抑制的mTOR通路（mTOR-Rictor），因此我们认为从上述实验结果并不能得出mTOR不是耐药性关键分子的结论，并且因此我们决定使用siRNA来抑制mTOR通路。