化学シャペロンによる放射線抗腫瘍増感効果の検討

化学伴侣放射抗肿瘤增敏作用的检验

• 批准号: 17790873
• 负责人: 浅川 勇雄
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790873/
• 关键词: 放射線治療; 化学シャペロン; 移植癌; アポトーシス; p53; 分子シャペロン; apoptosis; 増感

これまで変異型p53がん細胞の移植腫瘍を用い、グリセロールは変異型p53タンパク質を正常の機能に回復させて、シスプラチンによってアポトーシスを誘導させることを明らかにし、化学シャペロン治療の可能性を報告してきた。今回、放射線治療においてもグリセロールが化学シャペロン効果を示すのかを検討した。培養実験において確立したp53の遺伝子型のみが異なる舌扁平上皮癌細胞(SAS/neo, SAS/mp53)をヌードマウス(Balb/cAJcl-nu、6週齢、雄)の大腿皮下に移植し、腫瘍径が約6-7mmになった時点で実験を開始した。グリセロール投与は培養細胞での実験結果を参考にし、放射線照射24時間前、照射直前、照射24時間後に腫瘍内に局所注入した。(1)コントロール(生理食塩水)、(2)グリセロール単独、(3)生理食塩水+放射線照射群、(4)グリセロール+放射線照射群の4群について、腫瘍増殖速度、アポトーシス関連タンパク質(active-Caspase3、p85 fragment PARP)の出現頻度、アポトーシス頻度を評価した。その結果、SAS/neo移植腫瘍の放射線照射群の内、生理食塩水、グリセロールいずれも腫瘍増殖遅延が認められ、アポトーシス陽性細胞の割合が増加した。一方、SAS/mp53移植腫瘍では放射線照射群の内、グリセロール併用群でのみ腫瘍増殖遅延が認められ、アポトーシス陽性細胞の割合はSAS/neo移植腫瘍と同等に増加した。以上の結果より、放射線抵抗性の変異型p53腫瘍においてもグリセローヲレの局所投与により、変異型p53タンパク質の機能が回復して、正常型p53タンパク質と同等にアポトーシスを誘導することで、放射線による抗腫瘍効果が高まることが示唆された。

到目前为止，我们已经使用了突变p53癌细胞的移植肿瘤，并发现甘油将突变体p53蛋白恢复正常功能，并通过顺铂诱导凋亡，并报告了化学伴侣治疗的可能性。这次，我们研究了甘油在放射治疗中是否还表现出化学伴侣效应。仅在培养实验中建立的p53基因型中有所不同的鳞状细胞癌细胞（SAS/NEO，SAS/MP53）被皮下植入裸小鼠的股骨皮肤（Balb/cajcl-nu，6周大的男性），并且在肿瘤直径达到了大约6--7-7-7-7-7mmmm。使用培养细胞中的实验结果，在辐射前24小时，辐射前24小时将甘油给药局部注射到肿瘤中。评估了四组的肿瘤生长速率，与凋亡相关蛋白的频率（活性caspase3，p85碎片PARP）评估：（1）对照（盐水盐水），（2）单独使用甘油，（3）盐水 +辐射辐射辐射的组和（4）甘油 +甘油 +甘油 +辐射辐射辐射式组。结果，在辐射辐射的SAS/NEO-NE-GRAFT肿瘤组中，盐水和甘油都显示出肿瘤的延迟，凋亡阳性细胞的比例增加。另一方面，在SAS/MP53移植肿瘤中，仅在甘油辐射组合组中观察到肿瘤生长延迟，而凋亡阳性细胞的比例也同样增加，而SAS/NEO NEO移植肿瘤中的比例也同样增加。以上结果表明，甘油的局部给药恢复了突变体p53蛋白的功能，并诱导与正常p53蛋白相当的凋亡，从而诱导抗辐射抗性抗肿瘤作用。