脂肪肝における生体内毒素解素機構の解明とその治療

脂肪肝体内毒素分解机制的阐明及其治疗

• 批准号: 17790909
• 负责人: 工藤 篤
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790909/
• 关键词: 脂肪肝; 肝移植; 保存液; Mrp2; 生体内異物解毒; PPAR-gamma; TXA2; MRP2; 胆汁; 解毒膿; 炎症細胞浸潤

脂肪肝の移植はグラフトの機能不全が起こりやすく、生着率と予後が増悪するが、Donor不足のために中等度脂肪肝すら使用せざるを得ない。従来の脂肪肝移植に関する研究はその大部分が類洞や脂肪滴の形態学に着目した研究が主体であり、脂肪肝の機能に着目した解析は皆無であったため、脂肪肝グラフトの脆弱性の機序は未だ解決されていない。本研究は脂肪肝の生体内異物解毒機構の側面からこの謎を解明しようとするものである。Dietary Steatohepatitisにおける脂肪肝の解毒機能は、microvesicular fatty depositより、macrovesicular depositが主体になるレベルで障害された。特にグルタチオン抱合物の胆汁排泄は減少し、Carboxyfluoresceinによるtransport assayによるMRP2の排泄機能は著明に障害された。この原因を調べるために、GdC13でKupffer細胞の除去を行ったところ、MRP2の排泄障害は改善されなかったが、Thromboxane A2合成阻害剤、およびPPARγagonistの投与では改善が得られた。一方、Dietary SteatohepatitisのIntravital video microscopyによる微小循環の観察では、中心静脈領域の炎症細胞接着が脂肪滴の増加とともに増加しており、特に活性化した単球系細胞の接着が優位に上昇していた。Mrp2とZo-1の二重免疫染色では、Dietary SteatohepatitisでMrp2の肝細胞内へのinternalizationが著明に起こった。このinternalizationはTXA2合成阻害剤、およびPPARγagonistの使用で改善した。脂肪滴は必ずしも改善しなかった。結論としては、Dietary Steatohepatitisは中心静脈領域の単球系炎症細胞の活性化によるPPARγを介したTXA2の分泌によって、Mrp2のinternalizationによる生体内異物解毒機構が障害されることが示された。この知見と2004年4月「HEPATOLOGY」に報告した結果(移植肝の脆弱性はKupffer細胞活性化による生体内異物の解毒機能障害である)とを総括すると、脂肪肝中心静脈領域の活性化単球系炎症細胞の存在に冷保存虚血再還流障害が加わることで、門脈領域に偏在するKupffer細胞の活性化を招く状態が想起される。以上より、脂肪肝グラフトの脆弱性とは、肝微小循環における過剰なTXA2産生がもたらす、Mrp2による生体内異物解毒機構の障害と考えられる。

脂肪肝脏的移植容易出现移植功能障碍，这加剧了植入率和预后，但由于缺乏供体，甚至被迫使用中等脂肪肝。大多数关于脂肪肝移植的常规研究主要集中在正弦和脂质液滴形态上，并且没有分析侧重于脂肪肝的功能，因此脂肪肝移植物中脆弱性的机制尚未解决。这项研究试图从体内异国体内排毒机理的方面解决这一谜。在宏观脂肪性沉积水平上，脂肪肝炎中脂肪肝炎的排毒功能受损是微毛皮脂肪沉积的主要重点。特别是，谷胱甘肽结合物的胆汁排泄降低，羧基氟氟烷素通过转运测定的MRP2的排泄功能受到了显着损害。为了调查这一原因，用GDC13去除库普弗细胞并不能改善MRP2排泄障碍，但是势力箱A2合成抑制剂和PPARγ驱动剂的给药显示出改善。另一方面，当使用饮食中脂肪性肝炎的经液视频显微镜观察到微循环时，中央静脉区域的炎性细胞粘附随着脂质液滴的增加而增加，尤其是活化单核细胞的粘附主要增加。 MRP2和ZO-1的双重免疫染色在膳食脂肪性肝炎中发生了MR​​P2的显着内在化为肝细胞。通过使用TXA2合成抑制剂和PPARγ7仪，可以改善这种内在化。脂质液滴不一定会改善。总之，结果表明，饮食中的脂肪性肝炎通过通过PPARγ介导的TXA2分泌在中央静脉区域的单核细胞炎症细胞的激活来抑制MRP2的体内解毒机制。 To summarise this finding and the results reported in "HEPATOLOGY" in April 2004 (fragility in transplanted liver is the detoxification dysfunction of foreign bodies in vivo due to Kupffer cell activation), it is reminiscent of a state in which cold-preserved ischemia-return damage is added to the presence of activated monocyte inflammatory cells in the central vein region of the fatty liver, leading to the activation of在门静脉区域中分布不均匀的库普弗细胞。从以上，可以认为脂肪肝移植的脆弱性是肝微循环中TXA2产生过多引起的MRP2的异物排毒机理的损害。

项目成果

Stronger Neo-Minophagen C improves detoxification Capacity of the Post cold ischemic liver grafts

更强的 Neo-Minophagen C 提高冷缺血后肝移植的解毒能力

• 发表时间: 2006
• 期刊: Minophagen Medical Review Supplement 35
• 作者: Atsushi Kudo;Shougang Zui;Makoto Suematsu;Shigeki Arii
• 通讯作者: Shigeki Arii

臓器機能維持改善液

器官功能维护改善方案

• 发表时间: 2006

非アルコール性脂肪肝の治療薬のスクリーニング方法

非酒精性脂肪肝治疗药物的筛选方法

• 发表时间: 2005

術後肝不全

术后肝衰竭

• 发表时间: 2005
• 期刊: 肝胆膵 51
• 作者: 工藤 篤;有井滋樹
• 通讯作者: 有井滋樹