Development of novel immunogene therapy for hamatopietic malignancies

造血系统恶性肿瘤新型免疫基因疗法的开发

基本信息

  • 批准号:
    17390278
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

We performed the series of experiments and obtained the following data. 1) Myeloma cells and lymphoma cells were both weakly positive for WT1 expression. However, only myeloma cells appeared to be sensitive to perforin-dependent cytotoxicity mediated by WT1-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs). These data suggest that susceptibility of membranes to perforin is an important factor determining the sensitivity of target cells to CTL-mediated cytotoxicity and that WT1 is an ideal target antigen for cellular immunotherapy of multiple myeloma..2) T-cell receptor (TCR) genes derived from HLA-A24-restricted WT1-specific CTL clone were transduced into CD4+ and CD8+ peripheral blood T lymphocytes. Consequently, TCR gene-transduced T lymphocytes could exert HLA-A24-restricted and WT1 specific reactivity. Thus, TCR gene-modified HLA-class I-restricted Th1 and Tc1 cells are a powerful strategy for the application to adoptive immunotherapy of human cancer. 3) Human hematopietic cells were transferred into new born NOD/SCID/IL2rgamma(null) mice. Human immune system was reconstituted in these mice. Thus, the NOD/SCID/IL2R gamma(null) newborn system might be an important experimental model to study the human hemato-lymphoid system. 4) We identified WT1-derived helper epitope which is recognized by HLA class II-restricted CD4+ CTLs. WT1-specific CD4+ T lymphocytes could directly recognized leukemia cells in an HLA class II-restricted manner. 5) We established CML66-specific and Aurora-A-specific CTL lines. Since these CTLs lysed leukemia cells in HLA-restricted manner, CML66 and Aurora-A appeared to be novel leukemia-associated antigens which are recognized by human CTLs. 6) Cancer peptide vaccination using WT1 peptide and hTERT peptide has been performed. No adverse event was detected, and apparent anti-cancer effect was observed in some patients.
我们进行了一系列实验并获得了以下数据。 1)骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞WT1表达均为弱阳性。然而,只有骨髓瘤细胞似乎对 WT1 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 介导的穿孔素依赖性细胞毒性敏感。这些数据表明膜对穿孔素的敏感性是决定靶细胞对CTL介导的细胞毒性敏感性的重要因素,并且WT1是多发性骨髓瘤细胞免疫治疗的理想靶抗原..2) T细胞受体(TCR)基因源自 HLA-A24 限制性 WT1 特异性 CTL 克隆的细胞被转导至 CD4+ 和 CD8+ 外周血 T 淋巴细胞。因此,TCR 基因转导的 T 淋巴细胞可以发挥 HLA-A24 限制性和 WT1 特异性反应性。因此,TCR基因修饰的HLA I类限制性Th1和Tc1细胞是应用于人类癌症过继免疫治疗的强大策略。 3)将人造血细胞转移至新生NOD/SCID/IL2rgamma(null)小鼠体内。这些小鼠体内重建了人类免疫系统。因此,NOD/SCID/IL2R gamma(null)新生儿系统可能是研究人类血液淋巴系统的重要实验模型。 4) 我们鉴定了 WT1 衍生的辅助表位,该表位被 HLA II 类限制性 CD4+ CTL 识别。 WT1特异性CD4+T淋巴细胞可以以HLA II类限制的方式直接识别白血病细胞。 5)我们建立了CML66特异性和Aurora-A特异性CTL系。由于这些 CTL 以 HLA 限制的方式裂解白血病细胞,因此 CML66 和 Aurora-A 似乎是人类 CTL 识别的新型白血病相关抗原。 6)使用WT1肽和hTERT肽进行了癌症肽疫苗接种。没有发现任何不良事件,并且在一些患者中观察到明显的抗癌作用。

项目成果

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会议论文数量(0)
专利数量(0)
Identification and characterization of a WT1 (Wilms' tumor gene) protein-derived HLA-DRB1*0405-restricted 16-mer helper peptide that promotes the induction and activation of WT-specific cytotoxic T lymphocytes.
WT1(维尔姆斯肿瘤基因)蛋白衍生的 HLA-DRB1*0405 限制性 16 聚体辅助肽的鉴定和表征,该肽可促进 WT 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞的诱导和激活。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fujiki F;Yasukawa M;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
Expression of SOCS3 in bone marrow cells from chronic myelogenous leukemia patients is associated with the cytogenetic response to interferon-alpha.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takeuchi K;Yasukawa M;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
Antagosist of interferon-inducible protein 10/CXCL10 ameliorates the progression of autoimmune sialadenitis in MRL/lpr mice.
干扰素诱导蛋白 10/CXCL10 的拮抗剂可改善 MRL/lpr 小鼠自身免疫性唾液腺炎的进展。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hasegawa H;Yasukawa M;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
Efficient engraftment of primary adult T-cell leukemia cells in newborn NOD/SCIS/□2-microglobulin^<null> mice
原代成年 T 细胞白血病细胞在新生 NOD/SCIS/□2-微球蛋白^<null> 小鼠中的有效植入
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kawano N;Yasukawa M;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
Generation of human tumor-specific, HLA class I-restricted Thl and Tcl cells by cell engineering with tumor peptide-specific TCR genes.
通过使用肿瘤肽特异性TCR基因进行细胞工程,产生人类肿瘤特异性、HLA I类限制性Thl和Tcl细胞。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tsuji T;Yasukawa M;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
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