中員環ラクタムの効率的構築法の開発とそのγセクレターゼ阻害剤探索研究への応用

中环内酰胺高效构建方法的开发及其在γ-分泌酶抑制剂研究中的应用

基本信息

批准号：
16710154
负责人：
不破春彦
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)による死亡者は全世界で年間数百万人とも報告されており、その根治療法の確立は現代医学において解決すべき急務の課題である。ADの発症機構として提唱されているアミロイドβ(Aβ)仮説によれば、アスパラギン酸プロテアーゼであるγセクレターゼの機能を阻害しAβ産生を抑制するアプローチが、根治療法開発の一つの切り口である。米国EliLilly社が開発したγセクレターゼ阻害剤LY411575は、最も強力にAβ産生を阻害する低分子の一つである。本研究ではLY411575の構造的特徴である中員環ラクタムに着目し、その効率的構築法を検討した。既存の方法、すなわちBeckmannあるいはSchmidt転位では中員環ラクタムを収率良く得ることは困難であったが、ω-azidopentafluorophenyl esterの分子内Staudinger-aza-Wittig反応を用いると、多種多様な中員環ラクタムを効率的に構築できることを見出した。本反応の機構は次のように推察した:ホスフィンとアジド基とのStaudinger反応により生じたイミノホスホランが直ちに活性化エステルと分子内aza-Wittig反応を起こして不安定なイミノエーテルを生成し、これが加水分解を受けてラクタムが生じる。つぎに、LY411575の構造改変体の合成とそのAβ産生阻害活性の評価を行った。その結果、種々の置換基を導入しても、活性の低下を引き起こさない化学修飾に適切な部位が明らかとなり、適当なリンカーを介してベンゾフェノンやフルオレセインを導入した光親和性標識化プローブや蛍光プローブの開発にも成功した。現在、合成プローブを用いた有機化学レベルにおけるγセクレターゼの機能解析を検討している。

每年在全球范围内报告了数百万阿尔茨海默氏病（AD）的死亡，建立激进的治疗方法是一个紧迫的问题，必须在现代医学中解决。根据提出作为开发AD的机制的淀粉样β（Aβ）假设的说法，这种方法抑制天冬氨酸蛋白酶γ泌尿瘤的功能并抑制Aβ产生的方法是发展根治疗的方式之一。 LY411575是美国艾利利（Elililly）开发的一种伽马泌物酶抑制剂，是最有效抑制Aβ产生的小分子之一。在这项研究中，我们专注于LY411575的结构特征中型环乳丹姆，并检查了一种有效的构造方法。 Although it was difficult to obtain medium-membered lactams in high yields using existing methods, namely the Beckmann or Schmidt rearrangement, we have found that a wide variety of medium-membered lactams can be efficiently constructed by using the intramolecular Staudinger-aza-Wittig reaction of ω-azidopentafluorophenyl ester.该反应的机制估计如下：磷酸和叠氮基团之间的抗磷酸酯立即经历了分子内的AZA-WITTIG与活化酯的反应，形成不稳定的iminoether，从而形成了水解以形成lactam的水解。接下来，评估了LY411575的结构变体及其Aβ产生的抑制活性的合成。结果，即使引入了各种取代基，还揭示了适当的化学修饰位点，这些化学修饰也不会导致活性减少，并成功开发了通过适当的连接器引入苯甲酮或荧光素的光疗法标记的探针和荧光探针。目前，我们正在使用合成探针在有机化学水平上研究伽马分泌酶的功能分析。