中員環ラクタムの効率的構築法の開発とそのγセクレターゼ阻害剤探索研究への応用

中环内酰胺高效构建方法的开发及其在γ-分泌酶抑制剂研究中的应用

基本信息

批准号：
16710154
负责人：
不破春彦
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)による死亡者は全世界で年間数百万人とも報告されており、その根治療法の確立は現代医学において解決すべき急務の課題である。ADの発症機構として提唱されているアミロイドβ(Aβ)仮説によれば、アスパラギン酸プロテアーゼであるγセクレターゼの機能を阻害しAβ産生を抑制するアプローチが、根治療法開発の一つの切り口である。米国EliLilly社が開発したγセクレターゼ阻害剤LY411575は、最も強力にAβ産生を阻害する低分子の一つである。本研究ではLY411575の構造的特徴である中員環ラクタムに着目し、その効率的構築法を検討した。既存の方法、すなわちBeckmannあるいはSchmidt転位では中員環ラクタムを収率良く得ることは困難であったが、ω-azidopentafluorophenyl esterの分子内Staudinger-aza-Wittig反応を用いると、多種多様な中員環ラクタムを効率的に構築できることを見出した。本反応の機構は次のように推察した:ホスフィンとアジド基とのStaudinger反応により生じたイミノホスホランが直ちに活性化エステルと分子内aza-Wittig反応を起こして不安定なイミノエーテルを生成し、これが加水分解を受けてラクタムが生じる。つぎに、LY411575の構造改変体の合成とそのAβ産生阻害活性の評価を行った。その結果、種々の置換基を導入しても、活性の低下を引き起こさない化学修飾に適切な部位が明らかとなり、適当なリンカーを介してベンゾフェノンやフルオレセインを導入した光親和性標識化プローブや蛍光プローブの開発にも成功した。現在、合成プローブを用いた有機化学レベルにおけるγセクレターゼの機能解析を検討している。

全球每年有数百万人死于阿尔茨海默病（AD），建立阿尔茨海默病（AD）的根治性治疗方法是现代医学必须解决的紧迫问题。根据提出的 AD 发病机制的β淀粉样蛋白 (Aβ) 假说，开发根治性治疗方法的一种方法是抑制 γ-分泌酶（一种天冬氨酸蛋白酶）的功能，并抑制 Aβ 的产生。 LY411575是美国礼来公司开发的γ-分泌酶抑制剂，是最有效抑制Aβ产生的小分子之一。在本研究中，我们重点关注LY411575的结构特征——中环内酰胺，并研究了其有效的构建方法。利用现有方法，即贝克曼重排或施密特重排，很难以良好的产率获得中环内酰胺，但利用ω-叠氮五氟苯酯的分子内Staudinger-aza-Wittig反应，可以获得多种中环内酰胺使用现有的方法，例如贝克曼或施密特重排，我们发现可以有效地构建内酰胺。该反应的机理推测为：膦与叠氮基发生施陶丁格反应生成的亚氨基正膦立即与活化的酯发生分子内氮杂维蒂希反应，生成不稳定的亚氨基醚，再水解生成内酰胺。接下来，我们合成了 LY411575 的结构修饰版本并评估了其 Aβ 产生抑制活性。结果，明确了即使引入各种取代基也不会导致活性降低的合适的化学修饰位点，并且还成功开发了通过适当的连接体引入二苯甲酮或荧光素的光亲和标记探针和荧光探针。我们目前正在研究使用合成探针在有机化学水平上对γ-分泌酶进行功能分析。