後シナプスGABA_B受容体の小脳長期抑圧現象への寄与

突触后GABA_B受体对小脑长期抑郁现象的贡献

基本信息

批准号：
16700344
负责人：
廣野守俊
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16700344/
关键词：
小脳皮質 mGluR1 GABA_B受容体抑制性介在ニューロン小脳長期抑圧現象 LTD チロシンキナーゼ NO アドレナリン受容体抑制性シナプス伝達代謝調節型受容体ホスファチジルイノシトール二リン酸

项目摘要

1.小脳プルキンエ細胞において、mGluR1応答はGABA_B受容体活性化により増強する。シナプス周辺部のGABA_B受容体活性化には、GABAの持続的な放出が必要である。すなわち、抑制性介在ニューロンの連続的な発火が寄与するものと思われる。平行線維の頻回刺激は、プルキンエ細胞のmGluR1を活性化すると同時に抑制性介在ニューロンの発火頻度を上昇し、結果的にプルキンエ細胞のmGluR1応答を増強して、小脳長期抑圧現象(LTD)を促進すると推測される。mGluR1のアゴニストDHPGは、小脳プルキンエ細胞のmGluR1を活性化すると伴に抑制性介在ニューロンの発火頻度を上昇することが知られていた。しかし、その発火頻度上昇が如何なるメカニズムで生じるのか不明であった。そこで薬理学的に調べたところ、Srcファミリーのチロシンキナーゼを介して、抑制性介在ニューロンが興奮性内向き電流を誘起することが明らかとなった。このメカニズムは、プルキンエ細胞のTRPC1チャネルを介する応答と全く異なるものである。2.昨年度、小脳皮質の抑制性介在ニューロンから一酸化窒素(NO)が放出され、これが小脳LTDの誘発に関わる可能性がLindenらにより報告された。しかし、NOがどの細胞から放出されるかは未だ確定していない。そこで我々は、抑制性介在ニューロンの発現するある分化・成長因子に着目し、その因子がバーグマングリア細胞に作用して、NO合成、放出を誘起し、LTD形成を促進するのではないかという仮説を立てた。そこでまず始めに、その因子の受容体アンタゴニストを投与すると、LTD形成が阻害されることが分かった。

1. 在小脑浦肯野细胞中，GABA_B 受体激活可增强 mGluR1 反应。突触周围 GABA_B 受体激活需要 GABA 持续释放。换句话说，抑制性中间神经元的持续放电似乎有所贡献。据推测，频繁刺激平行纤维会激活浦肯野细胞中的 mGluR1，同时增加抑制性中间神经元的放电频率，从而增强浦肯野细胞中的 mGluR1 反应并促进小脑长期抑郁（LTD）。 mGluR1 激动剂 DHPG 已知可激活小脑浦肯野细胞中的 mGluR1 并增加抑制性中间神经元的放电频率。然而，这种发射频率增加的机制尚不清楚。药理学研究表明，抑制性中间神经元通过 Src 家族酪氨酸激酶诱导兴奋性内向电流。这种机制与浦肯野细胞中 TRPC1 通道介导的反应完全不同。 2. 去年，Linden 等人报道，小脑皮质的抑制性中间神经元释放一氧化氮 (NO)，这可能与小脑 LTD 的诱导有关。然而，尚未确定NO是从哪些细胞中释放的。因此，我们关注抑制性中间神经元表达的某种分化/生长因子，并推测该因子可能作用于伯格曼胶质细胞，诱导NO合成和释放，并促进LTD的形成。首先，他们发现给予该因子的受体拮抗剂可以抑制LTD的形成。