環境調和を指向した実践的不斉合成法の開発と創薬への展開

开发一种旨在实现环境和谐的实用不对称合成方法及其在药物发现中的应用

• 批准号: 05J11948
• 负责人: 清原 宏
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J11948/
• 关键词: ケイ素Lewis酸; 触媒量の活性化剤; スルポニルイミン; アミド; 金属Lewis酸; ラクタム; 触媒的不斉Mannich型反応; イミノホスホネート; エンカルバメート; エナミド; 触媒回転頻度; 脂肪族アルデヒド由来のイミン; β-ケトエステル; 触媒的不斉アリル化反応; イミノエステル; アリルシラン

カルボニル化合物を対応するケイ素エノラートへと事前調製することなく、触媒量の活性化剤により系中にて求核種を生成させ、直接的にイミンと反応させるMannich型反応は原子効率が極めて高いために効率性の高い反応である。これまでに合成上有用性の高いエステルやその等価体の直接的な触媒的Mannich型反応の報告はほとんどなされていない。筆者は、求電子剤としてスルホニルイミンを用いることで、触媒量のケイ素Lewis酸と第三級アミンの存在下、N,N-ジメチルアセトアミドのような単純なアミドの直接的なMannich型反応が速やかに進行することを見出した。アミドは最も酸性度の低いカルボニル化合物であり、触媒量の活性化剤を用いる直接的な付加反応は極めて困難とされてきた。反応は種々の芳香族アルデヒド由来のイミンあるいは異性化を起こしにくい脂肪族アルデヒド由来のイミンに対して適用可能であり、高収率で目的物が得られた。また、ベンズアルデヒド由来のイミンを用いる場合、触媒量を2mo1%にまで減じても反応は定量的に進行することも見出した。さらに、α位にアルキル置換基を有するアミドについても検討を行い、共触媒として一価のトリフルオロメタンスルホン酸銅などの金属Lewis酸を用いることで反応が円滑に進行することを見出した。特にN-メチルピロリジノンなどのラクタムを用いる場合には高収率かつ高ジアステレオ選択的に目的とする付加体が得られることを見出した。さらに、フルフラール由来のスルホニルイミンの反応において一価の銅塩とBINAPとからなる不斉銅錯体を共触媒として用いることで、良好なエナンチオ選択性(69%ee)が発現することを見出した。

曼尼希型反应具有极高的原子效率，其中使用催化量的活化剂在系统中生成亲核物质并直接与亚胺反应，而无需事先将羰基化合物制备成相应的硅烯醇化物。高效的反应。迄今为止，关于酯及其等价物的直接催化曼尼希型反应的报道很少，这些反应在合成中非常有用。作者证明，使用磺酰亚胺作为亲电子试剂可以在催化量的硅路易斯酸和叔胺存在下，使简单酰胺（例如 N,N-二甲基乙酰胺）发生快速直接曼尼希型反应。酰胺是酸性最低的羰基化合物，使用催化量的活化剂进行直接加成反应极其困难。该反应适用于各种芳香醛衍生的亚胺或不易异构化的脂肪醛衍生的亚胺，并且以高收率获得了所需产物。我们还发现，当使用由苯甲醛衍生的亚胺时，即使催化剂的量减少至2mol%，反应也会定量进行。此外，我们还研究了α位带有烷基取代基的酰胺，发现使用金属路易斯酸（例如一价三氟甲磺酸铜）作为助催化剂，反应顺利进行。我们发现可以以高产率和高非对映选择性获得所需的加合物，特别是当使用内酰胺如N-甲基吡咯烷酮时。此外，我们发现，在糠醛衍生的磺酰亚胺反应中，使用由一价铜盐和 BINAP 组成的不对称铜配合物作为助催化剂，可以获得良好的对映选择性 (69%ee)。

项目成果

High Turnover Frequency Observed in Catalytic Enantioselective Addition Reactions of Enecarbamates and Enamides with Iminophosphonates

恩氨基甲酸酯和烯酰胺与亚氨基膦酸酯的催化对映选择性加成反应中观察到的高周转频率

• 发表时间: 2006
• 期刊: Organic Letters 8・23
• 作者: 青山 晋;神谷 律;Shu Kobayashi;Hiroshi Kiyohara
• 通讯作者: Hiroshi Kiyohara

触媒量のケイ素Lewis酸を用いるアミドのMannich型反応に関する研究

硅路易斯酸催化酰胺曼尼希型反应的研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 清原 宏;小林 修
• 通讯作者: 小林 修

Enantiomerically enriched allylglycine derivatives through the catalytic asymmetric allylation of iminoesters and iminophosphonates with allylsilanes

• DOI: 10.1002/anie.200504196
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Kiyohara, H;Nakamura, Y;Kobayashi, S
• 通讯作者: Kobayashi, S

Direct-type Mannich Reaction of Amides Using a Substoichiometric Amcount of Silicon Lewis Acid Catalyst

使用亚化学计量的硅路易斯酸催化剂进行酰胺的直接型曼尼希反应

• 发表时间: 2007
• 作者: Hiroshi Kiyohara;Shu Kobayashi
• 通讯作者: Shu Kobayashi