嗅覚受容体遺伝子の発現制御と嗅神経細胞の軸索投射機構の解明

阐明嗅觉受体基因表达调控及嗅觉神经元轴突投射机制

基本信息

批准号：
04J11032
负责人：
宮道和成
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では哺乳類の高度な匂い識別を支える嗅球における匂い情報の二次元展開、特にその基礎となる糸球形成の分子基盤について解析した。匂い受容を担当する個々の嗅細胞は、1000種類を超える嗅覚受容体(odorant receptor : OR)遺伝子の中から一種類を相互排他的に発現しており、同種のORを発現する嗅細胞は嗅球の特定の位置に軸索を収斂させ糸球体を形成する。これは発現する嗅覚受容体の種類に依存して嗅細胞の軸索が分類され、整然とした神経回路を形成する過程であり、脳における特異的な神経接続の機構を研究する上で優れたモデルと考えられる。本研究では、ORの種類に相関して発現制御されるような細胞接着分子が存在するのかどうかを検証した。この目的の為に殆どの嗅細胞が特定のORを発現するようなトランスジェニックマウスを作成し、その嗅上皮における細胞接着分子の発現プロファイルに偏りがないかを解析した。その結果、免疫グロブリンファミリーに属する細胞接着分子Kirrel-2とKirrel-3の転写レベルでの発現量がORの種類に依存して制御されていることが示された。興味深いことに、Kirrel-2とKirrel-3の転写量はそれぞれ相補的な関係にあり、一方の発現量が高い細胞では他方の発現量は低く制御されていた。神経活動の発生が抑制された変異体マウスの解析からOR分子を介する神経活動が、細胞接着分子の転写量の制御に関与することが明らかとなった。更にトランスジェニックマウスを用いた強制発現実験から、Kirrel-2とKirrel-3は共に嗅細胞の軸索を束ねる過程に関与することが示唆された。これらの結果を踏まえて私は、神経活動が細胞接着分子の発現制御を介して軸索の化学親和性(chemoaffinity)の制御に関与し、これがORの種類に依存した軸索の分類に貢献しているのではないかと提唱したい。

这项研究分析了嗅球中气味信息的二维扩展，该嗅球支持哺乳动物中的高级气味鉴定，尤其是肾小球形成的分子基础，这是其的基础。每个负责气味接收的嗅觉细胞相互独立地表达一种类型的嗅觉受体（OR）基因，以及表达相同或收敛到嗅觉灯泡上特定位置的轴突以形成肾小体的嗅觉细胞。这是根据表达的嗅觉受体的类型对嗅觉细胞的轴突进行分类的过程，形成有序的神经回路，被认为是研究大脑中特定神经连接机制的绝佳模型。在这项研究中，我们研究了是否存在与OR类型相关的细胞粘附分子。为此，创建了转基因小鼠，其中大多数嗅觉细胞表达了特定或，并分析了细胞粘附分子在其嗅觉上皮的无偏表达曲线。结果表明，根据OR的类型，控制了转录水平上属于免疫球蛋白家族的细胞粘附分子Kirrel-2和Kirrel-3的表达水平。有趣的是，Kirrel-2和Kirrel-3的转录量是互补的，在一个高表达水平的细胞中，另一个表达水平很低。对具有抑制神经活性的突变小鼠的分析表明，通过或分子介导的神经活性与细胞粘附分子的转录量有关。此外，使用转基因小鼠的强制表达实验表明，Kirrel-2和Kirrel-3都参与捆绑的嗅觉细胞轴突的过程。基于这些结果，我想提出，通过调节细胞粘附分子的表达，神经活动与轴突化学亲属的调节有关，这有助于对轴突的分类，依赖于OR的类型。