HDAC阻害剤の抗腫瘍作用機序解明と新しい乳癌化学内分泌療法開発への応用

HDAC抑制剂抗肿瘤作用机制的阐明及其在乳腺癌化疗内分泌新疗法开发中的应用

基本信息

批准号：
15790695
负责人：
徳永えり子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790695/
关键词：
HDAC阻害剤乳癌 TSA SAHA HER2 Akt MAPK アポトーシストリコスタチンA Her2 neu

项目摘要

HDAC阻害剤はヒストン脱アセチル化酵素による脱アセチル化を阻害することにより、ある種の遺伝子発現を制御し、細胞周期停止やアポトーシス、細胞分化を誘導し、腫瘍の増殖を抑制することが知られている。本研究では主たるHDAC阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)、suberanilohydroxamic acid(SAHA)の乳癌細胞増殖に与える影響を、異なる性質をもつ乳癌細胞株MCF7(野生型p53、HER2低発現)、SKBR3(変異型p53、HER2高発現)細胞を用いて検討した。(1)TSA、SAHAにより、MCF7、SKBR3ともに濃度依存性に増殖抑制を認めた。(2)MCF7では細胞周期停止(G1、G2 arrest)、SKBR3では著明なアポトーシスが観察された。(3)MCF7ではTSA、SAHA処理によりp53蛋白のアセチル化、p21の発現が誘導されたが、p27発現変化は認めず、p53活性化による細胞周期停止と考えられた。(4)HER2高発現のSKBR3ではTSA、SAHA処理によりHER2、リン酸化HER2の発現はわずかに減少するのみであったが、その下流に存在するAkt、MAPKのリン酸化は著明に抑制されており、HER2-Akt、MAPK経路の抑制によるアポトーシス誘導がおこっていると考えられた。HER2/Akt経路の中間に存在するPI3K発現は変化していなかったが、PTEN発現は増加しており、HDAC阻害剤によるAktの活性化抑制にPTENの発現増加が関与している可能性が示唆された。(5)MCF7細胞に対するCDDPの増殖抑制効果はTSAとの併用により増強され、アポトーシス増強によることが示された。以上の結果より、HDAC阻害剤はp53活性化とHER2-Akt、MAPK経路の抑制という二つの異なる機序で細胞増殖を抑制することが示され、抗癌剤の効果を増強する可能性が示唆された。

已知HDAC抑制剂可通过组蛋白脱乙酰基酶抑制脱乙酰基化，从而控制某些基因表达，诱导细胞周期停滞，凋亡和细胞分化以及抑制肿瘤生长。在这项研究中，使用乳腺癌细胞系MCF7（野生型P53，HER2的低表达）和SKBR3（Mutant P53，Highant P53，High-High-Hears2），使用乳腺癌细胞系MCF7（MCF7，低表达），研究了主要的HDAC抑制剂Trichostatin A（TSA）（TSA），suberanilohydroxamic Acid（SAHA）对乳腺癌细胞增殖的影响。（1）TSA和SAHA在MCF7和SKBR3中均表现出浓度依赖性抑制。（2）在MCF7中观察到细胞周期停滞（G1，G2停滞），在SKBR3中观察到明显的凋亡。（3）在MCF7中，通过TSA和SAHA处理诱导p53蛋白的乙酰化和p21的表达，但未观察到p27表达的变化，并且认为细胞周期停滞是由p53激活引起的。（4）在HER2表达高的SKBR3中，HER2和磷酸化的HER2表达仅通过TSA和SAHA处理略有降低，但是这些Akt和MAPK的磷酸化下游的磷酸化被明显抑制，因此人们认为凋亡诱导是由HER2-AKT和MAPK PATH抑制引起的。尽管存在于HER2/AKT途径中间存在的PI3K表达不变，但PTEN表达增加，这表明PTEN表达增加可能与抑制HDAC抑制剂抑制AKT激活有关。（5）与TSA结合使用时，CDDP对MCF7细胞的增殖抑制作用得到了增强，表明凋亡增强了。以上结果表明，HDAC抑制剂通过两种不同的机制抑制细胞增殖：p53激活，HER2-AKT和MAPK途径的抑制，这表明它们可能会增强抗癌药物的作用。