ゴーシェ病における細胞障害への免疫の関与の検討および新しい治療法の開発

戈谢病细胞损伤中免疫参与的研究和新疗法的开发

基本信息

批准号：
15790528
负责人：
井上岳彦
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790528/
关键词：
ゴーシェ病サイトカイン

项目摘要

ライソゾーム病の神経変性と免疫系の関与については、Krabbe病やTay-Sachs病、Sandhoff病ではモデルマウスにおいて報告されている。Gaucher病に関する免疫系の関与の報告は主に非神経型である1型患者におけるものであり、神経型である2型および3型においては患者血清を用いた検討がわずかになされている。そこで他大学の協力を得て、異なる遺伝子変異をもつ神経型を主としたGaucher病およびその他の神経症状を伴うライソゾーム病患者の皮膚線維芽細胞における培養上清中の炎症性サイトカインについてELISAにより検討した。N188S変異をもつ3型Gaucher病患者およびnt1447(del20)&(insTG)の2型Gaucher病患者においてinterleukin(IL)-8の上昇を認めた。IL-6は3型および2型患者においては明らかな上昇はなく、非神経型の1型患者において上昇していた。患者間での差が大きいため、変異酵素による恒常的な異常ではなく、サイトカイン産生に関する個体差が間接的に病態に関与している可能性が考えられた。変異酵素蛋白を安定化することにより酵素活性を上昇させる低分子基質類似体については多種類の類似体を投与してその活性上昇作用を調べた結果、酵素活性上昇作用と遺伝子型との間に相関性を認めた。Gaucher病以外のライソゾーム病ではGM_1ガングリオシドーシスの一部の患者においてIL-6およびIL-8の著明な増加を認めた。

在克拉伯病、泰-萨克斯病和桑德霍夫病的小鼠模型中已经报道了免疫系统参与溶酶体疾病的神经变性。关于免疫系统参与戈谢病的报道主要集中在非神经性 1 型患者中，只有少数研究使用神经性 2 型和 3 型患者血清。因此，我们与其他大学合作，利用ELISA研究了戈谢病（主要是具有不同基因突变的神经类型）和其他具有神经症状的溶酶体疾病患者的皮肤成纤维细胞培养上清液中的炎症细胞因子。具有 N188S 突变的 3 型戈谢病患者和具有 nt1447(del20)&(insTG) 突变的 2 型戈谢病患者中白细胞介素 (IL)-8 水平升高。 IL-6在3型和2型患者中没有明显升高，但在非神经性1型患者中升高。由于患者之间存在很大差异，因此认为细胞因子产生的个体差异，而不是突变酶引起的持续异常，可能间接参与病理学。对于通过稳定突变酶蛋白来提高酶活性的低分子量底物类似物，我们施用了多种类型的类似物并研究了它们的活性增强作用，发现了相关性。在戈谢病以外的溶酶体疾病中，在一些患有 GM_1 神经节苷脂贮积症的患者中观察到 IL-6 和 IL-8 显着增加。