マウス心筋梗塞モデルにおける単球遊走因子およびCCケモカイン受容体の役割

单核细胞趋化因子和CC趋化因子受体在小鼠心肌梗死模型中的作用

• 批准号: 15790388
• 负责人: 海北 幸一
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790388/
• 关键词: 急性心筋梗塞; CCケモカイン受容体2; マクロファージ; 繊維化; Matrix metalloproteinase; リモデリング; CCR2; 心筋梗塞; MMPs; TIMPs; TNF-α; ゼラチン分解活性

CCケモカイン受容体2(CCR2)欠損マウスとWild type(WT)マウスに対し、開胸下に冠状動脈左前下行枝を結紮し、1、3、7、14、28日後に梗塞部の炎症細胞浸潤度を免疫組織化学にて検討した。WTマウスでは、梗塞後1週間以内にマクロファージの密な浸潤がみられたが、CCR2欠損マウスではそれらの変化が有意に抑制されていた。心臓超音波では、7、28日目に拡張期左心室内径の拡大と収縮率の増悪を認めたが、CCR2欠損マウスではそれらの変化が軽減していた。梗塞組織内の線維化の程度は、CCR2欠損マウスにて有意に抑制されていた。梗塞局所でのゼラチン分解活性をIn situ zymographyにて検討したところ、WTマウスでは、ゼラチン分解活性の増強を示すのに対し、CCR2欠損マウスでのゼラチン分解活性は有意に抑制されていた。さらにリモデリングに関与するマーカーとしてMatrix metalloproteinases(MMPs)、これらの阻害因子(TIMPs)、および炎症性サイトカインTNF-αの遺伝子発現をReal-time PCRにて検討した。WTマウスでは、MMPs(MMP-8,-9,-13)、TNF-αの発現増強とTIMP-4の発現低下を認め、梗塞後リモデリングの増悪が示唆されたが、CCR2欠損マウスではMMPsの発現が抑制され、TIMP-4の発現は保たれていた。また、CCR2欠損マウスではTNF-αの発現もWTマウスに比べ抑制されていた。これらの結果より、CCR2欠損マウスでは梗塞後急性期にマクロファージ浸潤とMMPs、TNF-αの産生が抑制され、また、TIMPsの発現は保たれており、これらにより心筋梗塞後の組織リモデリングが軽減されることが示唆された。CCR2を選択的に抑制することが、心筋梗塞後の将来的な治療戦略の一端となる可能性が示唆された。

CC趋化因子受体2（CCR2）缺失小鼠和野生型（WT）小鼠在彻底的冠状动脉动脉和下分支结扎在彻底的下分支，并在1、3、7、14、28天后在1、3、7、14、28天后梗死的炎症细胞浸润该度通过免疫霍尔奇化学检查。在WT小鼠中，在梗塞后一周内，巨噬细胞接近渗透，但是CCR2缺乏小鼠被显着抑制。在心脏超声波中，在第7和28天，延伸左椰子室内直径的膨胀扩大，收缩率降低，但CCR2缺失的小鼠降低。 CCR2缺乏小鼠在梗塞内的纤维化程度显着抑制。当通过原位Zimograph检查梗塞中的明胶分解活性时，WT小鼠显示明胶分解活性，而CCR2缺陷型小鼠中的明胶分解显着抑制。此外，通过实时PCR检查了这些抑制剂（TIMP）和炎性细胞因子TNF-α的基质金属蛋白量（MMP），通过实时PCR检查了这些抑制剂（TIMP）。在WT小鼠中，提出了TNF-α表达的增加和TIMP-4的降低，建议提出梗塞后的重塑后，提出了TNF-α表达的增加和TIMP-4的降低。但是CCR2缺陷的小鼠是MMP，并抑制了TIMP-4的表达。另外，与CCR2缺失小鼠中的WT小鼠相比，TNF-α的表达被抑制。从这些结果中，CCR2缺陷的小鼠在梗塞后急性相抑制巨噬细胞，MMP和TNF-α产生，并保持TIMP的表达，从而减少了心肌梗塞后的组织重新模块。完毕。 CCR2的可选抑制可能是心肌梗塞后未来治疗策略的一部分。

项目成果

CCR2 deficiency improves bleomycin-induced pulmonary fibrosis by attenuation of both macrophage infiltration and production of macrophage-derived matrix metalloproteinases

CCR2缺陷通过减弱巨噬细胞浸润和巨噬细胞衍生的基质金属蛋白酶的产生来改善博来霉素诱导的肺纤维化

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Pathology 204
• 作者: Koichi Kaikita;Toshiyuki Okuma
• 通讯作者: Toshiyuki Okuma