肺腺癌のDNAメチル化による発現抑制と転移巣の解析

肺腺癌DNA甲基化表达抑制及转移灶分析

• 批准号: 15790195
• 负责人: 谷田部 恭
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790195/
• 关键词: 腫瘍内多様性; DNAメチル化; 転移浸潤; 肺がん; 組織マイクロアレイ

1)腫瘍内での発現が多様な分子の同定145例の非小細胞肺がんから4領域筒採取した組織マイクロアレイを用い、同一腫瘍内で、もっとも多様性の高い分子について検索した。その結果maspinが選択された。この分子の発現は同一腫瘍内での発現多様性が著しいのみならず、腫瘍間多様性にも富んでいた。2)DNAメチル化の多様性への関与細胞株を用い、遺伝子の5'側のDNAメチル化と発現との関連を検討した結果、両者には相関が観察され、DNAメチル化によって発現が制御されていることが示唆された。そこで、非小細胞肺がんの同一腫瘍内で異なる発現を示す部分を各々microdissectionしてメチル化との関連を検討し、その発現がDNAメチル化と相関することを見出した。同様に、腫瘍間多様性についても、この相関を認めた。これらのことは、腫瘍の多様性を規定する一つの機序として、DNAメチル化が関与していることを示唆している。3)転移巣との比較in vitroの結果からmasp並はこれまで腫瘍の浸潤転移と関連する腫瘍抑制遺伝子の一つと考えられてきた。一方で、正常肺組織での発現分布からは中枢気道上皮に特異性が高く、そこから生じたと考えられる腫瘍においてもその発現特異性は保たれていた。そこで、この矛盾した知見を検討するため、リンパ節転移巣での発現態度を検討した。発現が均一な腫瘍では、その発現態度がリンパ節転移巣でも反映されたが、原発巣が多様な発現を示す場合、リンパ節での発現低下を示す傾向が認められた。これらのことから次のような仮説が考えられた。腫瘍は早期では発生母地の発現態度が反映されるが、進展に伴ってgenome-wideなDNAメチル化異常が付加される。その異常の一つの反映として腫瘍内多様性が生じることがあり、それが転移に関与する場合がある。これらの結果については論文としてまとめ、Oncogene誌に発表した(23:4041-4049,2004)。また、本研究は週数気道上皮で発現が高く、そこから生じた腫瘍との関連を示していた。そこで、その亜型である一群の腫瘍に対象を検討し、種々のマーカーを用いた検討を行いその特徴を明らかとした(J Pathol, 203:645-652,2004)。

1）鉴定肿瘤内多样化表达的分子使用从145例非小细胞肺癌的四个区域收集的组织微阵列，我们寻找同一肿瘤内具有最高多样性的分子。结果选择了maspin。该分子的表达不仅在同一肿瘤内而且在肿瘤之间表现出显着的多样性。 2)参与DNA甲基化多样性作为使用细胞系检查基因5'侧的DNA甲基化与表达之间的关系的结果，观察到两者之间的相关性，并且表明表达受到DNA甲基化的调节。因此，我们对同一肿瘤内表现出差异表达的非小细胞肺癌部分进行显微解剖，并检查其与甲基化的关系，发现该表达与DNA甲基化相关。同样，肿瘤间多样性也观察到了这种相关性。这些发现表明 DNA 甲基化是调节肿瘤多样性的一种机制。 3）与转移灶的比较根据体外结果，masp被认为是与肿瘤侵袭和转移相关的抑癌基因之一。另一方面，正常肺组织中的表达分布显示其对中央气道上皮具有高度特异性，并且即使在被认为产生于中央气道上皮的肿瘤中也保持了这种表达特异性。因此，为了检验这些矛盾的发现，我们研究了淋巴结转移中的表达行为。在表达均匀的肿瘤中，表达行为反映在淋巴结转移中，但当原发肿瘤表现出可变表达时，淋巴结中的表达有减少的趋势。基于这些事实，考虑以​​下假设。在早期阶段，肿瘤反映了起源地的表达行为，但随着肿瘤的进展，增加了全基因组 DNA 甲基化异常。这种异常的反映之一是瘤内多样性，这可能与转移有关。这些结果总结在一篇论文中并发表在 Oncogene (23:4041-4049, 2004) 上。此外，这项研究表明，该基因在气道上皮细胞中表达较高，并且与气道上皮细胞中发生的肿瘤相关。因此，我们研究了作为该肿瘤亚型的一组肿瘤，并使用各种标记物研究了它们的特征（J Pathol，203：645-652，2004）。

项目成果

Yatabe Y, Mitsudomi T, et al.: "Maspin expression in normal Lung and non-small cell lung cancers : cellular property-associated expression under the control..."Oncogene. (In press).

Yatabe Y、Mitsudomi T 等人：“正常肺和非小细胞肺癌中的 Maspin 表达：控制下的细胞特性相关表达......”癌基因。

Identification of MGB1 as a Marker in the Differential Diagnosis of Lung Tumors in Patients with a History of Breast Cancer by …

通过……鉴定 MGB1 作为有乳腺癌病史患者肺部肿瘤鉴别诊断的标志物

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Mol Diagn 6
• 作者: Koga T;Horio Y;Mitsudomi T;Takahashi T;Yatabe Y
• 通讯作者: Yatabe Y

Prognostic model of pulmonary adenocarcinoma by expression profiling of eight genes as determined by quantitative real-time …

通过定量实时确定的八个基因的表达谱来建立肺腺癌的预后模型......

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Clin Oncol 22
• 作者: Endoh H;Tomida S;Yatabe Y;et al.
• 通讯作者: et al.

CK2a expression, CDX2 expression, K-ras mutation, and goblet cell morphology in a subset of lung adenocarcinomas.

部分肺腺癌中的 CK2a 表达、CDX2 表达、K-ras 突变和杯状细胞形态。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Pathol 203
• 作者: Yatabe;Y.;Koga;T.;Mitsudomi;T.;Takahashi;T
• 通讯作者: T

Tomida S, Koshikawa K, Yatabe Y, et al.: "Gene expression-based, individualized outcome prediction of surgically treated lung cancer patients."Oncogene. (In press).

Tomida S、Koshikawa K、Yatabe Y 等人：“对手术治疗的肺癌患者进行基于基因表达的个体化结果预测。”Oncogene。