プレシナプスのカルシニューリンによるシナプス可塑性の制御機構の解明

阐明突触前钙调神经磷酸酶对突触可塑性的控制机制

• 批准号: 15790117
• 负责人: 李 勝天
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Mitsubishi Kagaku Institute of Life Sciences (2004)Okayama University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790117/
• 关键词: カルシニューリン; 代謝型グルタミン酸受容体(mGluR); 長期抑圧現象(LTD); カルシウムストア; IP3受容体; リアノジン受容体; 長期抑圧現象; 代謝型グルタミン酸受容体

従来、ポストシナプスのカルシニューリン(CaN)が長期抑圧現象(LTD)の形成に重要であると考えられた。CaNはポストシナプス同様、プレシナプスにも豊富に発現している。しかしながら、シナプス可塑性におけるプレシナプスのCaNの役割については知られていない。我々はプレシナプスとポストシナプスのCaNがLTDの形成においてまったく違う役割を果たすことを明らかにした(J.Neurosci.,2002;22,5034-41)。本研究では、Group II mGluR-LTDの形成におけるプレシナプスのCaNの作用メカニズムを明らかにすることを目的とし、CaNが直接Group II mGluRの機能を調節しているかを検討した。またプレシナプスにおいて、CaNの細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出に対する影響、Group II mGluR-LTDの形成にIP3受容体とリアノジン受容体を介する細胞内ストアからのカルシウム放出の関与を検討した。CaNの特異的阻害剤であるFK506をマウス脳の海馬切片に投与した結果、Group II mGluRの特異的にアゴニストのEPSP(興奮性後シナプス膜電位)への阻害効果は影響されなかったが、その後のGroup II mGluR-LTDの形成が促進されたことから、CaNは直接Group II mGluRに作用するのではなく、その下流の分子に作用し、Group II mGluR-LTDの形成を阻害することが強く示唆された。また、初代培養の海馬神経細胞がFK506存在下ではその細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出が有意に阻害されたことから、CaNは細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出を阻害することによりGroup II mGluR-nDの形成を抑制することが示唆された。

以前，突触后钙调蛋白（CAN）被认为对于形成长期抑制现象（LTD）很重要。就像是在同性恋者中一样，罐子也大量表达。但是，CAN在突触前可塑性中的作用尚不清楚。我们已经表明，突触前和突触后罐在Ltd的形成中起着完全不同的作用（J. Neurosci。，2002; 22,5034-41）。这项研究旨在阐明在II组MGLUR-LTD形成中CAN对突触前的作用机理，并检查是否可以直接调节II组MGLUR的功能。此外，我们研究了CAN对钙从钙库中的钙释放的作用，并通过IP3和Ryanodine受体从细胞内存储中钙释放在II组MGLUR-LTD形成中。 FK506的给药是一种特异性抑制剂，对小鼠脑海马切片的施用并不影响II组MGlur对激动剂EPSP（溶后突触膜电位）的抑制作用；然而，随后的II组MGLUR-LTD形成的促进强烈表明，可以直接影响II组MGLUR，而是对下游分子的作用，从而抑制了II组MGLUR-LTD的形成。此外，由于原发性培养的海马神经元在FK506存在的情况下会显着抑制细胞内钙储存的钙释放，因此建议可以抑制细胞内钙储存的钙释放，从而抑制II MGLUR-ND组的形成。

项目成果

Wu, H-Y., Li, S.-T.et al.: "Poly-arginine-fused calpastain peptide, a livind cell membrane-permeableand specificinhibitor for calpain."Neurosci.Res.. 47. 131-135 (2003)

Wu, H-Y., Li, S.-T. 等：“聚精氨酸融合的钙蛋白酶肽，一种活细胞膜可渗透的钙蛋白酶特异性抑制剂。”Neurosci.Res.. 47. 131-135 (2003)

Matsui, H., Li, S.-T.et al.: "Protein Therapy : In Vivo Protein Thansduction by Polyarginine(11R) PTD and Subcellular Targeting Delivery."Current Protein and Peptide Science. 4. 151-157 (2003)

Matsui, H., Li, S.-T. 等人：“蛋白质疗法：通过聚精氨酸 (11R) PTD 和亚细胞靶向递送进行体内蛋白质转导。”当前蛋白质和肽科学。