アザスピロ環化反応を用いる抗腫瘍性海洋アルカロイドファシクラリンの不斉全合成

氮杂螺环化反应不对称全合成抗肿瘤海洋生物碱Fasclarine

基本信息

批准号：
15790018
负责人：
阿部秀樹
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

ミクロネシア海域で採取されたホヤNephteis fasicularisからスクリーニングにより発見された抗腫瘍性三環性海洋アルカロイドファシクラリンの不斉全合成を検討した。その結果,研究代表者が以前に確立したアシルニトロソDiels-Alder反応を鍵反応とするラセミファシクラリンの合成経路(28工程,通算収率0.9%)と比較し,極めて効率的な短工程合成経路を確立することに成功した。すなわち,N-Boc-2-ピロリジノンを出発物質とし分子内に共役ジエンを有する長鎖ケトアミドへ導いた後,アシルイミニウムイオンを経由する一段階アザスピロ環化反応を行いアザスピロ[4.5]デカン骨格を構築した。次いで不斉還元,分子内脱水環化反応を行った後,ファシクラリンの基本骨格とは異なるパーヒドロピロロ[2,1-j]キノリン骨格を有する一級アルコールへ導いた。このものに光延反応条件下チオシアン酸アンモニウムを作用させチオシアノ化を行ったところ短時間(15分)で反応が終結し,一級チオシアナート及び二級チオシアナート(ファシクラリン)の1:1混合物を収率91%で得た。得られた一級チオシアナートはアセトニトリル中室温で72時間攪拌すると,チオシアノ基の脱離によるアジリジニウム中間体の形成続く再チオシアノ化による環拡大反応が進行し,収率91%でファシクラリンへ導くことができた。今回確立したアザスピロ環化反応及びアジリジニウム中間体を経由するチオシアノ化を適用する本合成経路は,N-Boc-2-ピロリジノンより11工程と短工程であり,また通算収率は21%と極めて効率的な合成経路であるといえる。また本合成品はキラルHPLCにより単一エナンチオマーであることが確認され,比旋光度の符号が-(マイナス)を示したことから,(-)-ファシクラリンの最初の不斉全合成を達成することができた。

我们调查了通过从密克罗尼西亚水域中收集的海洋松鼠肾脏中筛查发现的抗肿瘤三环海洋生物碱facillarin的不对称总合成。结果，研究人员已成功建立了一种极其有效的短步骤合成途径，将外消旋法氏酶的先前建立的合成途径（28个步骤，总产率为0.9％），该途径使用酰基硝基二磷酸化的碱性反应与关键反应。也就是说，在将N-BOC-2-吡咯烷酮用作起始材料并导致分子内具有共轭二烯的长链酮酰胺后，通过酰基氨基硅离子进行了一个步骤的偶氮化反应，形成azaspiro [4.5]脱氧骨架。接下来，在进行了不对称还原和分子内脱水环化反应后，将反应定向至具有氢吡咯那醇[2,1-J]喹啉骨骼的初级醇，该喹啉骨骼与FACILLARARARIN的基本骨架不同。通过在三菱反应的条件下施加硫氰酸铵，对该产物进行硫氰化物的作用，并在短时间内（15分钟）终止反应，并以91％的收益率获得1：1的原代硫氰酸酯和次生硫氰酸酯（FACYCLARIN）（FACYCLARIN）。在室温下在乙腈中搅拌获得的原代硫氰酸盐，并在乙酰温度下搅拌，并通过消除硫糖酸基团通过再生反应而形成氮杂氨酸的中间体，从而通过环氨基化反应而进行，这能够以91％的效率降低facillarin。这种合成途径使用偶氮螺螺利化反应和通过氮杂氨基中间体的硫氰化，比N-BOC-2-吡咯烷酮短11个步骤，可以说这是一种非常有效的合成途径，总产率为21％。此外，获得（ - ） - facyclalin的第一个不对称总合成是因为通过手性HPLC确认合成为单个对映异构体，并且特定的光学旋转符号为 - （负），并且最初的不对称总合成（ - facyclalin）已获得。