生理活性脂質リゾホスファチジン酸の受容体ノックアウトマウスを用いた生理的機能解明

使用受体敲除小鼠阐明生物活性脂质溶血磷脂酸的生理功能

基本信息

批准号：
03J11872
负责人：
濱弘太郎
金额：
$ 1.73万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J11872/
关键词：
リゾホスファチジン酸着床 LPA3 細胞遊走 EDG2 autotaxin 癌治療薬

项目摘要

リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞増殖、細胞遊走促進など様々な活性を持つ脂質性メディエーターであり、その多様な性活性は主に4つのGタンパク質共役型受容体LPA1,LPA2,LPA3,LPA4を介して発揮されていると考えられている。GPCRは有望な創薬ターゲットである為、LPA受容体を含めてその個体レベルでの生理的、病理的機能解明の必要性が高まっている。私はこれまでLPA3を世界に先駆けて同定し、他のLPA受容体には無い固有のリガンド特異性を有することを示してきた。今回私は、LPA3の個体の機能を明らかにするため、LPA3欠損マウスを作製したところ、雌のホモ欠損マウスは、一腹あたりの産仔数が減少しており、詳細な解析の結果、着床時期、着床時の胎仔の配列に異常があることが明らかになった。さらに、ホモ欠損マウスの着床時期の子宮では、これまで着床における役割が示されていたCOX-2の発現量が低下しており、このマウスにPGE2とcPGIを同時に投与することで、着床時期の異常が回復した。さらにLPA3受容体の子宮における発現がプロゲステロンとエストロゲンによって拮抗的に支配されていることを見出した。これらの結果は、着床期におけるホルモンの影響が、LPA3を介する可能性を提唱している。また、プロスタグランジン合成を介したLPAシグナルの生理的役割を示唆する。今後、LPA3選択的アゴニストなどにより、LPA3シグナリングを制御することで、未だ有効な治療法が殆ど存在しない受精卵着床の改善薬につなげていくことが目標である。

溶血磷脂酸（LPA）是一种脂质介质，具有促进细胞增殖和细胞迁移等多种活性。由于 GPCR 是有前途的药物发现靶点，因此越来越需要在个体水平上阐明其生理和病理功能，包括 LPA 受体。我是世界上第一个鉴定出 LPA3 的人，并证明它具有其他 LPA 受体所没有的独特配体特异性。这次，为了阐明LPA3在个体中的功能，我创建了LPA3缺陷小鼠，经过详细分析，我发现雌性纯合缺陷小鼠每窝产下的幼崽数量较少。胎儿着床时间和胎儿排列异常。此外，已证明在着床中发挥作用的COX-2的表达水平在着床时纯合无效小鼠的子宫中降低，并且通过同时向这些小鼠施用PGE2和cPGI，发现了COX-2的异常表达。就寝时间已解决。此外，我们发现LPA3受体在子宫中的表达受到孕激素和雌激素的拮抗控制。这些结果表明着床阶段激素的影响可能是由 LPA3 介导的。它还表明 LPA 信号通过前列腺素合成发挥生理作用。未来的目标是利用LPA3选择性激动剂和其他药物来控制LPA3信号传导，从而开发出改善受精卵着床的药物，而目前对此几乎没有有效的治疗方法。