母乳性黄疽の原因の解明と安全な管理法を確立するための研究

研究阐明母乳性黄疸的原因并建立安全的管理方法

基本信息

批准号：
14704032
负责人：
丸尾良浩
金额：
$ 7.24万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

母乳性黄疸の原因となる乳児側の原因についてビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素遺伝子(UGT1A1)の解析と黄疸の強度と検討を終了した。UGT1A1の変異は、体質性黄疽であるCrigler-Najjar症候群I型、II型およびGilbert症候群を引き起こす。合計90名の母乳栄養に起因した遷延性黄疸(母乳性黄疸)のUGT1A1の解析結果より、日本人における母乳性黄疸の最も主要な原因がG71R変異であることが判明した。また、新たにUGT1A1の上流のphenobarbital responsive enhancer module (PBREM)に存在するT-3279G多型もこれら母乳性黄疸児に認められ、この多型ももう一つの母乳性黄疸の原因変異であることを発見した。これにより、母乳性黄疸のUGT1A1の変異による原因を明らかにできた。また、強い母乳性黄疽を示す乳児はG71Rのホモ接合体であることがわかった。G71R変異は思春期以降に発症するGilbert症候群の原因であり、これら乳児はGilbert症候群の乳児期の表現型であることが判明した。今回の研究成果を基に、著しい高ビリルビン血症を示す場合、UGT1A1を調べることにより、核黄疸を引き起こすCrigle-Najjar症候群と鑑別でき、安全に母乳性黄疸が管理できることを示すことができた。また、UGT1A1の遺伝子多型解析をすすめていたところ、Gilbert症候群の主要な発症原因がUGT1A1のT-3279GとA(TA)7TAAの2つの多型がリンクすることが必要であることを発見した(Maruo Y, et al. Human Genetics 2004)。さらに母乳性黄疽との鑑別で、重度の新生児の遷延性黄疸の原因診断のためUGT1A1を調べたところ、Crigler-Najjar症候群I型の新規変異を発見した(Maruo Y, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;Maru Y, et al. Clin Genet 2003)。UGT1A1はビリルビンだけでなく薬剤代謝・解毒の第2相を司る重要な酵素である。また、UGT1A1の多型解析に引き続きUGT1A1に隣接するUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT1A3とUGT1A4)の遺伝子多型を調べたところ日本人には固有の遺伝子多型が存在し、それが様々な薬剤の代謝・解毒活性に影響することを発見した(Iwai M, et al. J Hum Genet 2004;Mori A, et al. Drug Metab Dispos in press)。

我们已经完成了胆红素 UDP-葡萄糖醛酸转移酶基因 (UGT1A1) 和黄疸强度的分析，以了解母乳性黄疸的婴儿相关原因。 UGT1A1 突变会导致 I 型和 II 型 Crigler-Najjar 综合征以及吉尔伯特综合征（属于体质性黄疸）。对总共 90 名因母乳喂养引起的持续性黄疸（母乳性黄疸）患者的 UGT1A1 分析发现，G71R 突变是日本人母乳性黄疸的最常见原因。此外，在这些母乳性黄疸婴儿中也观察到了UGT1A1上游苯巴比妥反应增强子模块（PBREM）中新发现的T-3279G多态性，表明该多态性是导致母乳性黄疸的另一种突变。我发现了。结果，我们能够阐明 UGT1A1 突变导致母乳性黄疸的原因。此外，患有严重母乳性黄疸的婴儿被发现是G71R纯合子。 G71R突变导致了青春期后发生的吉尔伯特综合征，这些婴儿被发现具有吉尔伯特综合征的婴儿表型。根据本研究的结果，我们能够证明，通过检查 UGT1A1，可以将严重高胆红素血症的病例与导致核黄疸的 Crigle-Najjar 综合征区分开来，并且可以安全地管理母乳黄疸。此外，在对UGT1A1进行遗传多态性分析时，他们发现吉尔伯特综合征的主要原因需要UGT1A1中两个多态性T-3279G和A(TA)7TAA的连锁(Maruo Y等人，Human Genetics. 2004）。此外，当我们研究 UGT1A1 来诊断新生儿严重持续性黄疸的原因，以便将其与母乳性黄疸区分开来时，我们发现了 I 型 Crigler-Najjar 综合征的一种新突变（Maruo Y 等人 J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003 ；Maru Y 等人，2003 年。 UGT1A1是一种重要的酶，不仅控制胆红素，还控制药物代谢和解毒的第二阶段。此外，在对UGT1A1进行多态性分析后，我们研究了与UGT1A1相邻的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A3和UGT1A4）的遗传多态性，发现日本人具有与各种药物相关的独特的遗传多态性（Iwai M等人，2015）。 J Hum Genet 2004；Mori A 等人，Drug Metab Dispos 正在出版）。