母乳性黄疽の原因の解明と安全な管理法を確立するための研究

研究阐明母乳性黄疸的原因并建立安全的管理方法

基本信息

批准号：
14704032
负责人：
丸尾良浩
金额：
$ 7.24万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

母乳性黄疸の原因となる乳児側の原因についてビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素遺伝子(UGT1A1)の解析と黄疸の強度と検討を終了した。UGT1A1の変異は、体質性黄疽であるCrigler-Najjar症候群I型、II型およびGilbert症候群を引き起こす。合計90名の母乳栄養に起因した遷延性黄疸(母乳性黄疸)のUGT1A1の解析結果より、日本人における母乳性黄疸の最も主要な原因がG71R変異であることが判明した。また、新たにUGT1A1の上流のphenobarbital responsive enhancer module (PBREM)に存在するT-3279G多型もこれら母乳性黄疸児に認められ、この多型ももう一つの母乳性黄疸の原因変異であることを発見した。これにより、母乳性黄疸のUGT1A1の変異による原因を明らかにできた。また、強い母乳性黄疽を示す乳児はG71Rのホモ接合体であることがわかった。G71R変異は思春期以降に発症するGilbert症候群の原因であり、これら乳児はGilbert症候群の乳児期の表現型であることが判明した。今回の研究成果を基に、著しい高ビリルビン血症を示す場合、UGT1A1を調べることにより、核黄疸を引き起こすCrigle-Najjar症候群と鑑別でき、安全に母乳性黄疸が管理できることを示すことができた。また、UGT1A1の遺伝子多型解析をすすめていたところ、Gilbert症候群の主要な発症原因がUGT1A1のT-3279GとA(TA)7TAAの2つの多型がリンクすることが必要であることを発見した(Maruo Y, et al. Human Genetics 2004)。さらに母乳性黄疽との鑑別で、重度の新生児の遷延性黄疸の原因診断のためUGT1A1を調べたところ、Crigler-Najjar症候群I型の新規変異を発見した(Maruo Y, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;Maru Y, et al. Clin Genet 2003)。UGT1A1はビリルビンだけでなく薬剤代謝・解毒の第2相を司る重要な酵素である。また、UGT1A1の多型解析に引き続きUGT1A1に隣接するUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT1A3とUGT1A4)の遺伝子多型を調べたところ日本人には固有の遺伝子多型が存在し、それが様々な薬剤の代謝・解毒活性に影響することを発見した(Iwai M, et al. J Hum Genet 2004;Mori A, et al. Drug Metab Dispos in press)。

我们总结了胆红素UDP-葡萄糖酶基因（UGT1A1）的分析以及黄疸的强度以及对婴儿母乳黄疸病因的研究。 UGT1A1中的突变会导致Crigler-Najjar综合征，I型，II和Gilbert综合征，这些综合症是宪法敏捷者。由母乳喂养延长的黄疸（母乳黄疸）的UGT1A1分析，总共有90人，发现G71R突变是日本人中母乳黄疸的最主要原因。此外，在母乳黄疸的儿童中还观察到了苯巴比妥反应增强子模块（PBREM）中存在的新的T-3279G多态性，该多态性也存在于UGT1A1的上游，并且发现该多态性是母乳牛jaundice的另一个原因突变。这揭示了由于UGT1A1突变引起的母乳黄疸的原因。此外，发现具有强母乳神经节的婴儿在G71R中是纯合的。 G71R突变是吉尔伯特综合征的原因，吉尔伯特综合征在青春期发展，这些婴儿被发现是吉尔伯特综合征的婴儿期表型。根据这项研究的结果，当通过检查UGT1A1表现出严重的高胆红素血症的迹象时，可以将其与Crigle-Najjar综合征区分开来，从而导致Keratojaundice，并证明可以安全地管理母乳。此外，当我们促进对UGT1A1的基因多态性的分析时，我们发现有必要将两种多态性T-3279G和A（TA）7TAA连接起来，这是Gilbert综合征的主要原因（Maruo Y等人（Maruo Y等人）人类遗传学2004）。此外，当检查UGT1A1以诊断出严重新生儿的延长黄疸的原因时，发现了Crigler-Najjar综合征I型的新型突变（Maruo Y等人，Maruo Y，Jediatr astotoenterol Nutr nutr n Nutr; Maru Y Y Y. Maru Y.等Clin Genet genet genet 2003）。 UGT1A1是一种重要的酶，不仅控制胆红素，而且是药物代谢和排毒的第二阶段。 Furthermore, following the analysis of polymorphisms of UGT1A1, we investigated the genetic polymorphisms of UDP-glucuronate transferases (UGT1A3 and UGT1A4) adjacent to UGT1A1, and found that there were inherent genetic polymorphisms in Japanese people, which influenced the metabolic and detoxifying activities of various drugs (Iwai M, et al. J Hum Genet 2004年;