急性肺障害・ADRSの発症及び治癒機転におけるアポトーシスの役割

细胞凋亡在急性肺损伤/ADRS发生和愈合机制中的作用

基本信息

批准号：
14770784
负责人：
北村佳博
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770784/
关键词：
ARDS ALI 急性肺傷害アポトーシス Fas FasL lprマウス gldマウス LPS lpr gld

项目摘要

急性肺傷害・ARDSにおいて、好中球及びマクロファージが重要な役割を果たしているのは明らかであるが、急性肺傷害が発症する機転や遷延する機序は、不明な点が多い。急性肺傷害・ARDSの発症・遷延には、アポトーシスの制御の破錠が関連しているという仮説で実験を進めた。過去の実験において、Fas/FasLの過剰な発現が、肺傷害の一因となっていることを明らかにしてきたが、lprマウス・gldマウスの同モデルにおいて、肺傷害はむしろ強くなった。肺胞に遊走した活性化好中球のアポトーシスの遅延を認め、それが大きな原因であると考えられた。肺傷害の制御には単純にFas/FasL系を抑制しても無効であり、時期によって肺傷害に促進的に働く場合と、炎症を終結させることにより抑制的に働く場合があると推定された。平成15年度は、IL10投与の効果をまず実験した。IL10投与は、他のショックモデルにおいて、臓器傷害を抑制することが報告されているが、本実験系においても、肺傷害は抑制された。しかし、それはアポトーシスの抑制によるものではなかった。次に、caspase阻害薬を時期を変えて投与し、そのアポトーシス抑制効果、肺傷害抑制効果を実験した。心筋梗塞モデルなどにおいて、caspase阻害薬により、臓器傷害改善効果があると報告されているが、それとは異なり、肺傷害抑制効果はあまりなかった。去年の推定通り、アポトーシスは炎症終結に関しても大きな役割を果たしており、それを阻害することにより、炎症の遷延を招く等の機序により、アポトーシス抑制が、全て臓器傷害に結びつくものではないと、推定された。今後、どの時期に、どのようなアポトーシス抑制が、臓器傷害抑制をもたらすかが検討課題である。

很明显，中性粒细胞和巨噬细胞在急性肺损伤/ARDS中发挥着重要作用，但急性肺损伤发生和延长的机制在很大程度上尚不清楚。我们基于这样的假设进行了实验：细胞凋亡控制的破坏与急性肺损伤和ARDS的发生和延长有关。之前的实验表明，Fas/FasL的过度表达是导致肺损伤的一个因素，但在lpr和gld小鼠的同一模型中，肺损伤实际上更强。观察到迁移至肺泡的活化中性粒细胞凋亡延迟，这被认为是主要原因。据估计，单纯抑制Fas/FasL系统对于控制肺损伤是无效的，并且根据时间的不同，它可能会促进肺损伤或通过终止炎症来抑制肺损伤。 2003年，我们首次测试了IL10给药的效果。据报道，IL10 给药可抑制其他休克模型中的器官损伤，但在此实验系统中也抑制了肺损伤。然而，这并不是由于细胞凋亡的抑制。接下来，我们在不同时间施用caspase抑制剂来检查其抗细胞凋亡和肺损伤作用。据报道，Caspase抑制剂在心肌梗塞模型等中具有改善器官损伤的作用，但与此不同的是，它们对于抑制肺损伤并没有太大作用。正如去年所估计的，细胞凋亡在结束炎症中也发挥着重要作用，并且抑制细胞凋亡可能会导致炎症的延长，因此推测细胞凋亡的抑制不会完全导致器官损伤。未来，何时以及以什么样的方式抑制细胞凋亡会导致器官损伤的抑制将是一个有待研究的问题。