セマフォリン、プレキシン相互作用による神経回路網形成の制御

信号蛋白和丛蛋白相互作用对神经网络形成的调节

• 批准号: 02J05615
• 负责人: 篠田 友靖
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J05615/
• 关键词: 統合失調症; セマフォリン; プレキシン; シグナル伝達系

DISC-1(Disrupted- In- Schizophrenia 1)はスコットランドにおける精神疾患多発家系を対象とした遺伝学的解析より発見された、統合失調症の脆弱性遺伝子である。上記の家系においては高頻度で1番染色体と11番染色体の間で転座を有しており、これに伴ってDISC-1遺伝子の切断が生じる。翻訳タンパクであるDISC1の機能については知見も多くは得られておらず、統合失調症の病態との関連も不明であった。本研究では新規のDISC1の相互作用分子として14-3-3εおよびGrb2を同定した。神経細胞において14-3-3εはNUDEL/LIS1タンパク複合体の神経軸索への選択的輸送に必須であると考えられている。DISC1は14-3-3ε/NUDEL/LIS1とタンパク複合体を形成することが明らかになった。また培養海馬神経細胞においてDISC1は14-3-3ε、LIS1およびGrb2と軸索先端部において共局在することが示された。さらにDISC1が微小管モータータンパク質として知られているキネシン1と複合形成することを見いだした。以上の結果から、DISC1は14-3-3ε/NUDEL/LIS1複合体もしくはGrb2の輸送におけるカーゴタンパクとして機能している可能性が示唆された。

DISC-1（Disrupted-In-Schizophrenia 1）是通过对苏格兰患有多种精神疾病的家庭进行遗传分析发现的一种精神分裂症易感基因。上述家族经常在 1 号和 11 号染色体之间发生易位，导致 DISC-1 基因断裂。关于翻译蛋白 DISC1 的功能目前了解不多，其与精神分裂症病理学的关系也不清楚。在这项研究中，我们将 14-3-3ε 和 Grb2 确定为新型 DISC1 相互作用分子。在神经元中，14-3-3ε 被认为对于 NUDEL/LIS1 蛋白复合物选择性转运至神经轴突至关重要。结果表明，DISC1 与 14-3-3ε/NUDEL/LIS1 形成蛋白质复合物。在培养的海马神经元中，DISC1 显示与 14-3-3ε、LIS1 和 Grb2 在轴突尖端共定位。此外，我们发现 DISC1 与驱动蛋白-1 形成复合物，驱动蛋白-1 被称为微管运动蛋白。这些结果表明 DISC1 可能在 14-3-3ε/NUDEL/LIS1 复合物或 Grb2 的运输中充当货物蛋白。