低酸素誘導転写因子HIF-1αを標的分子とする膵癌治療法の開発

开发针对缺氧诱导转录因子 HIF-1α 的胰腺癌治疗方法

基本信息

批准号：
13218002
负责人：
小林正伸
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218002/
关键词：
低酸素 HIF-1 アポトーシス低癌剤耐性 pim-1

项目摘要

低酸素下に曝される固形癌細胞が、血液中にあるため低酸素に曝されることのない白血病細胞より抗がん剤耐性であることが従来より報告されており、低酸素下に曝されることによって新たに誘導される蛋白が抗がん剤耐性に関与しているのではないかという仮説に基づいて研究がスタートした。まず低酸素環境下で増殖しているとされる膵癌細胞株における低酸素誘導転写因子(hypoxia-in ducible factor-1alpha ; HIF-1alpha)の発現について検討した。通常は、低酸素下でのみ発現するとされているHIF-1alpha蛋白を膵癌細胞株20株中15株が正常酸素分圧下でも発現しており、正常酸素分圧下でHIF-1alpha蛋白を発現している膵癌細胞株は、そうでない膵癌細胞株に比較してアポトーシス抵抗性であった。正常酸素分圧下でHIF-1alpha蛋白を発現していない膵癌細胞株にHIF-1alpha蛋白を強制発現させるとアポトーシス抵抗性を獲得した。これらの結果は、低酸素下で誘導されるHIF-1alpha蛋白発現がアポトーシス抵抗性を付与していることを示唆する。HIF-1alpha蛋白がどのようにアポトーシス抵抗性を付与するのかその機序を明らかにする目的で、dominant negative HIF-1alpha導入株の樹立と低酸素下で新たに発現してくる遺伝子群の同定を行った。Vector導入株ではCDDPによるアポトーしあう誘導が約半分に減少するのに対してdominant negative HIF-1alpha導入株ではCDDPによるアポトーシスが正常酸素分圧下と低酸素下で変化なく誘導された。この結果は、HIF-1によって転写活性化する遺伝子産物がアポトーシス抵抗性に関与していることを示唆する。DNA microarrayにて検討したところ、白血病にて発現亢進してくることが報告されていたpim-1遺伝子産物が低酸素にて発現亢進することが判明した。Pim-1遺伝子産物はserine/threonine kinaseでanti-apoptoticな作用を持っていることが報告されている。現在、膵癌細胞においてpim-1遺伝子産物とアポ卜ーシス抵抗性の関連について検討している。

据报道，在缺氧氧气下暴露的固体癌细胞比白血病细胞更抗药性，因为它们在血液中不受欢迎，并且在缺氧酸中暴露于缺氧。引导蛋白参与抗癌耐药性。首先，我们检查了胰腺癌细胞储备中缺氧的表达，hif-1alpha），据说在低氧环境中正在生长。 HIF-1Alpha蛋白通常仅在低氧下，在压力正常下表达，在压力正常的氧气下表达HIF-1Alpha蛋白。在正常氧气下，在胰腺癌细胞中强行表达的HIF-1Alpha蛋白在压力正常下表达HIF-1Alpha蛋白，从而获得了凋亡耐药性。这些结果表明，在低氧氧下得出的HIF-1Alpha蛋白表达可提供抗凋亡的抗性。为了阐明HIF-1Alpha蛋白如何产生抗凋亡的机制，主要的HIF-HIF-1Alpha建立了引入的股票并鉴定出在低氧氧中新表达的基因。在载体引入的股份中，CDDP的任命减少到一半，但在正常的氧气和缺氧下，诱导了主要的HIF-1Alpha-1alpha引入的股份。该结果表明，HIF-1激活的基因产物参与凋亡耐药性。在DNA微阵列中的检查表明，据报道在白血病中增加的PIM-1基因产物在低氧中表达。据报道，PIM-1基因产物在丝氨酸/苏氨酸激酶中具有抗凋亡作用。目前，我们正在研究胰腺癌细胞中PIM-1基因产物与凋亡性抗性性之间的关系。