癌特異的遺伝子治療の開発,TRAIL遺伝子とhTERTプロモータに関する検討

癌症特异性基因治疗的开发、TRAIL基因和hTERT启动子的研究

基本信息

批准号：
01J04327
负责人：
香川俊輔
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J04327/
关键词：
アデノウイルスベクター TRAIL Bax p53 腫瘍特異的プロモータ hTERT 胃癌制限増殖型ウイルス CEA

项目摘要

H13年4月より岡山大学大学院医歯学総合研究科に所属し、癌特異的遺伝子治療の開発をテーマに研究に取り組んでいる。15年度の研究内容であるが、癌細胞を特異的に殺傷するTRAILと非特異的にアポトーシス促進遺伝子baxの比較の結果、Baxの方が治療効果が高い結果となり、胃癌細胞株でのマウス担癌モデルでの研究成果をまとめ、9月ヨーロッパ癌学会(ECCO12)において発表した。さらに非増殖型アデノウイルスによる遺伝子治療の限界から発展の方向性として制限増殖型アデノウイルスによる遺伝子治療を研究している。hTERTのプロモータをウイルスの増殖制御に用いることで、腫瘍特異的増殖が可能となったウイルスを当教室で開発しているが、一つの試みとして、GFPというレポーター遺伝子を発現する非増殖型アデノウイルスと制限増殖型アデノウイルスベクターを同時にマウス胃癌腹膜播種モデルに投与したところ、腫瘍特異的にGFPの発現が確認され、微少転移の肉眼的検出の可能性と、その治療効果が肉眼的に視認できる可能性が示唆された。増殖型ウイルスは癌細胞に感染することで、ウイルスが増殖し腫瘍溶解をもたらすが、肺癌細胞株、および大腸癌細胞株でも腫瘍溶解効果が観察された。以上が当年度の活動であるが、3年間を通じての研究内容のまとめとしては、3点挙げられる。1、遺伝子間の比較検討ではBaxというアポトーシス促進遺伝子がもっとも効果が強く、治療遺伝子として有望であろうと思わる。2、癌特異的プロモータは遺伝子発現制御に用いることで、安全性が増すとは思われるが、現在は治療効果を増す方がまだ重要課題と思わる。3、治療効果を増すためには非増殖型ウイルスベクターを用いる戦略には限界があり、制限増殖型ウイルスをベクターに用いることが現在の可能性としては有望である。

自2003年4月起，他就职于冈山大学医学和牙科科学研究生院，正在进行以开发癌症特异性基因治疗为主题的研究。作为我们2015年研究的一部分，我们比较了特异性杀死癌细胞的TRAIL和非特异性促进细胞凋亡的基因bax，发现Bax具有更高的治疗效果，并且表明Bax更有效我们总结了使用癌症模型治疗胃癌细胞系的研究结果，并在 9 月份的欧洲癌症大会 (ECCO12) 上进行了展示。此外，由于使用非复制腺病毒的基因治疗的局限性，我们正在研究使用限制复制腺病毒的基因治疗作为发展方向。我们实验室正在开发一种能够肿瘤特异性生长的病毒，通过使用hTERT启动子来控制病毒生长，当将限制性复制腺病毒载体同时给予小鼠胃癌腹膜传播模型时，证实了GFP的肿瘤特异性表达。，并提出了肉眼检测微转移的可能性及其治疗效果的可能性。增殖性病毒感染癌细胞，导致病毒增殖并引起溶瘤作用，在肺癌细胞系和结肠癌细胞系中也观察到溶瘤作用。以上是今年的活动，但总结三年来的研究内容有三点。 1. 在基因之间的比较研究中，称为 Bax 的促凋亡基因具有最强的作用，并且似乎有希望作为治疗基因。 2.使用癌症特异性启动子来控制基因表达似乎增加了安全性，但目前看来提高治疗功效仍然是一个重要问题。 3. 使用非复制病毒载体提高治疗效果的策略存在局限性，而使用限制复制病毒作为载体目前是一种有希望的可能性。