細胞増殖における糖・ヌクレオチド分解系の代謝相関とその異常

糖和核苷酸降解系统与细胞增殖及其异常的代谢相关性

• 批准号: 61570146
• 负责人: 吉野 昌孝
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1986
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1986 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-61570146/
• 关键词: AMPデアミナーゼ; アデニンヌクレオチド分解; ポリアミン; ポリアミン合成阻害剤; アイソザイム; 解糖の阻害; 筋エネルギー生成の異常

アデニンヌクレオチド分解と嫌気的解糖とは協同的に調節されている。この機構はAMP deaminaseで生成したアンモニアによる解糖の律速酵素Phosphofructokinase(PFK),Pyruvate kinase(PK)の活性化による。本研究ではエネルギー生成系としての解糖の調節の異常をAMP deaminaseとPFKの相互作用から解析した。(1)PFKは一価カチオン、Piによって活性化されるが、in situの細胞内【K^+】濃度条件ではAMPから生成する【NH(_4^+)】のみが強力にPFKを活性化した。(2)アデニンヌクレオチド分解と解糖の同調はラットを低酸素環境(6000m以上)においた場合にも発現し、血中乳酸・尿酸の著明な増加を認めた。(3)筋AMP deaminaseはmyosinに結合すると考えられていたが、酵素抗体法により主にミトコンドリア外膜の外側に結合していることが明らかとなり、本酵素が呼吸と解糖の切り換えの調節を行うという我々の考えを形態学的にも裏づけた。(4)細胞増殖期に増加するポリアミンは生体高分子合成を促進するが、AMP deaminase isozymeの肝型のみを活性化し、骨格筋型には殆ど作用を示さない。ポリアミンと本酵素の相互作用を解析し、両者の結合にはポリアミンの親水性の程度が重要な因子であることを認めた。一方ポリアミン合成阻害剤Methylglyoxal bis(guanylhydrazone)(MGBG)は骨格筋型のみを阻害し、肝型には作用しない。MGBGは抗ガン剤として有効であるが、副作用としての筋の代謝障害は筋脂肪酸酸化の阻害による好気的エネルギー生成の阻害に加えて、本研究で示した筋AMP deaminaseの阻害に由来する解糖の阻害、即ち嫌気的エネルギー生成系の抑制が重要な原因と推測される。MGBGによる脂肪酸酸化の阻害の結果増加したアシルCoAはAMP deaminaseの強力な阻害剤となり、解糖の阻害を増強する。肝ではMGBGはAMP deaminaseには直接作用しないが、ポリアミン濃度を下げることにより肝ヌクレオチド分解を抑制する可能性を示唆した。

腺嘌呤核苷酸降解和无氧糖酵解是协同调节的。该机制是由于 AMP 脱氨酶产生的氨激活了限速糖酵解酶磷酸果糖激酶 (PFK) 和丙酮酸激酶 (PK)。在本研究中，我们从 AMP 脱氨酶和 PFK 之间的相互作用分析了糖酵解作为能量产生系统的调节异常。 (1) PFK 被单价阳离子 Pi 激活，但在原位细胞内 [K^+] 浓度条件下，只有 AMP 生成的 [NH(_4^+)] 强烈激活 PFK。 (2)将大鼠置于低氧环境(海拔6000 m以上)时，也观察到腺嘌呤核苷酸降解与糖酵解同步发生，血乳酸和尿酸明显升高。 (3)肌肉AMP脱氨酶被认为与肌球蛋白结合，但酶联免疫吸附试验显示它主要与线粒体外膜外侧结合，表明该酶在调节呼吸和糖酵解之间的转换中发挥作用。形态学也支持了我们的想法(4)多胺，在细胞增殖期增加，促进生物聚合物合成，但仅激活肝型AMP脱氨酶同工酶，对骨骼肌型影响不大。我们分析了多胺与该酶之间的相互作用，发现多胺的亲水性程度是两者结合的重要因素。另一方面，多胺合成抑制剂甲基乙二醛双（脒腙）（MGBG）仅抑制骨骼肌型，对肝脏型没有影响。 MGBG作为抗癌药是有效的，但如本研究所示，其副作用是由于抑制肌肉脂肪酸氧化而抑制有氧能量产生，以及抑制肌肉AMP脱氨酶，从而导致肌肉代谢紊乱。认为糖的抑制，即无氧能量生成系统的抑制，是一个重要原因。由于 MGBG 抑制脂肪酸氧化，酰基辅酶 A 增加，成为 AMP 脱氨酶的有效抑制剂，并增强糖酵解的抑制。在肝脏中，MGBG 并不直接作用于 AMP 脱氨酶，但它表明可能通过降低多胺浓度来抑制肝核苷酸降解。

项目成果

Yoshino,M.: Comparative Biochemistry and Physiology. 85A. 455-457 (1886)

吉野，M.：比较生物化学和生理学。

吉野昌孝: 名大環研年報. 38. (1987)

吉野正孝：名古屋大学研究所年度报告38。（1987）

Advancing India’s bioinformatics education and research: an assessment and outlook

推进印度的生物信息学教育和研究：评估和展望

• DOI: 10.1007/s42485-019-00017-7
• 发表时间: 2019-08-07
• 期刊: Journal of Proteins and Proteomics
• 作者: Anup Som;P. Kumari;Arindam Ghosh
• 通讯作者: Arindam Ghosh

Yoshino,M.: Life Science Advances. (1987)

Yoshino,M.：生命科学进展。

Yoshino,M.: Journal of Theoretical Biology. 123. 499-502 (1986)

吉野，M.：理论生物学杂志。