転写制御因子HESとその受容体Notchによる初期神経分化の制御機構

转录调节因子HES及其受体Notch对早期神经元分化的控制机制

基本信息

批准号：
11670010
负责人：
石橋誠
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11670010/
关键词：
HES HLH型転写制御因子神経分化神経前駆細胞神経管奇形分化制御

项目摘要

ショウジョウバエにおけるヘリックス・ループ・ヘリックス型転写制御因子haily及びEnhancer of splitのラット・マウスにおける相同因子HES-1の神経分化における役割を解析した。平成11年度に行った研究によって下記のことが明らかになった。1.HES-1は、ラット・マウス胎児の未分化な神経・筋を含む組織で高レベルに発現するが、胎児における発現を経時的に調べたところ、分化の進行に伴ってその発現レベルが低下する。2.レトロウイルスを用いて、マウス胎児中枢神経系の神経前駆細胞にHES-1を強制発現させたところ、ニューロンヘの分化が完全に抑制された。3.標的遺伝子組み替え(ジーンターゲッティング)によってHES-1欠損マウスを作成したところ、その胎児脳組織で神経細胞のマーカーであるMash1等の発現の増加がみられ、神経分化が異常に早く起こることが観察された。また、このマウスは神経管不全を起こし、無脳症を呈して胎生中期までに子宮内で死亡した。また、このマウス胎児から網膜を回収して器官培養を行ったところ、早期神経分化および網膜層構造の形成異常が観察された。4.in vitroにおけるマウスHES-1遺伝子のプロモーター解析を行った結果、HES-1の発現はHES-1自身によって抑制されること(負の自己制御)が明らかになった。以上の結果から、転写因子HES-1は、哺乳類胎児における神経細胞の分化を負に制御している(抑制的に働く)ことが示された。

我们分析了果蝇螺旋-环-螺旋型转录调节因子Haily和Enhancer of split以及大鼠和小鼠中的同源因子HES-1在神经元分化中的作用。 1999 年进行的研究揭示了以下内容。 1.HES-1在大鼠和小鼠胎儿中含有未分化神经和肌肉的组织中高水平表达，但当我们随着时间的推移检查其在胎儿中的表达时，我们发现其表达水平随着分化的进展而降低。 2.当使用逆转录病毒迫使HES-1在小鼠胎儿中枢神经系统的神经祖细胞中表达时，向神经元的分化被完全抑制。 3.当通过靶向基因重组（基因打靶）产生HES-1缺陷小鼠时，在胎儿脑组织中观察到神经元标记物（例如Mash1）的表达增加，表明观察到神经元分化发生异常。这只小鼠还出现神经管衰竭，表现出无脑畸形，并在胚胎中期在子宫内死亡。此外，当从该小鼠胎儿采集视网膜并进行器官培养时，观察到早期神经分化和视网膜层结构的异常形成。 4.小鼠HES-1基因的体外启动子分析表明HES-1表达受到HES-1本身的抑制（负向自动调节）。上述结果表明转录因子HES-1对哺乳动物胎儿的神经元分化负向调节（以抑制方式起作用）。