TGF-β産生抑制と宿主免疫増強を目的とした低用量癌化学療法の開発

开发旨在抑制 TGF-β 产生并增强宿主免疫力的低剂量癌症化疗

基本信息

批准号：
11140204
负责人：
細川真澄男
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

低用量癌化学療法が担癌宿主の抗腫瘍免疫応答性を増強する機序を解析することにより、癌治療の完成と癌患者のQuality of life(QOL)の維持に資する基本概念を構築することを目的として研究した結果、次の成績を得た。1)可移植性肝細胞癌KDH-8担癌WKAHラットを階段希釈した各種抗癌剤で治療した結果に基づき、腫瘤の縮小と肺転移の抑制が見られたbleomycin(BLM, 5mg/kg, i.p.)を腫瘍移植後14日目に投与する条件で以下の免疫学的検索を実施した。2)非治療群では低下するTh1型サイトカイン(IL-2、IFN-γ、TNF-α)産生能がBLM治療により維持された。3)担癌21日目の腫瘍組織に検出されたTGF-βがBLM治療により有為に減弱していた。4)正常ラットの脾細胞のIL-2産生能または腹腔マクロファージ(MΦ)の腫瘍細胞傷害活性およびnitric oxide(NO)産生が非治療群腫瘍組織の粗抽出液によって抑制され、その抑制作用は抗TGF-β抗体添加により消失した。しいし、BLM治療群腫瘍組織の粗抽出液によっては抑制されなかった。5)KDH-8細胞培養上清中にTGF-βが検出され、上記免疫反応を抑制したが、培養眼細胞に損害を与えない程度の低用量のBLM(10μg/m1)6時間処理後24時間の培養上清のTGF-β量は抑制作用を示さないレベルまで減少した。6)ヒト培養大腸癌6株、肺癌2株、頭頚部扁平上皮癌2株の全株においてTGF-β産生が観察され、これらTGF-β産生が低用量のBLM処理により抑制されるという予備的実験結果を得た。また、大腸癌組織3例中1例でTGF-β1遺伝子の発現が観察された。以上の成果は、低用量癌化学療法が癌細胞のTGF-β産生を選択的に抑制することを介して、担癌により低下してくる抗腫瘍免疫応答性を回復させうることを示している。予備実験により示唆された様に、ヒトの癌細胞も高頻度にTGF-βを産生している可能性があり、本研究の成果を臨床に応用するためには、実際に低用量化学療法を受けた奨励の癌細胞のTGF-β遺伝子の発現の変化を検証する必要がある。

通过分析低剂量癌症化疗增强荷瘤宿主抗肿瘤免疫反应的机制，我们将提出一个有助于完成癌症治疗并维持癌症患者生活质量（QOL）的基本概念为此进行了研究，得到了以下结果。 1)根据用不同等级稀释的抗癌药物治疗患有可移植性肝细胞癌KDH-8肿瘤的WKAH大鼠的结果，博来霉素(BLM，5mg/kg，腹膜内注射)减少了肿瘤质量并抑制了肺转移。在肿瘤移植后14天给药的条件下进行。 2）BLM治疗保持了产生Th1型细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α）的能力，但在未治疗组中该能力下降。 3) BLM治疗显着减弱了荷瘤第21天肿瘤组织中检测到的TGF-β。 4)未处理组肿瘤组织粗提物对正常大鼠脾细胞产生IL-2的能力、腹腔巨噬细胞(MΦ)的肿瘤细胞毒活性(MΦ)和一氧化氮(NO)的产生有抑制作用,抑制效果为添加TGF-β抗体后该现象消失。然而，BLM 治疗组的肿瘤组织粗提物并没有抑制它。 5）在KDH-8细胞培养上清液中检测到TGF-β并抑制上述免疫反应，但用低剂量的BLM（10μg/m1）处理6小时后并未损伤培养的眼细胞。随着时间的推移，培养上清液中TGF-β的量下降至没有抑制作用的水平。 6) 在所有 6 个培养的人类结肠癌细胞系、2 个肺癌系和 2 个头颈鳞状细胞癌细胞系中均观察到 TGF-β 的产生，初步证据表明低剂量 BLM 治疗可抑制 TGF-β 的产生。我们得到了实验结果。此外，在三分之一的结肠癌组织中观察到TGF-β1基因表达。上述结果表明，低剂量癌症化疗可以通过选择性抑制癌细胞中TGF-β的产生来恢复因癌症而降低的抗肿瘤免疫反应。初步实验表明，人类癌细胞也可能高频率产生TGF-β，为了将这项研究结果应用于临床，需要实际进行低剂量化疗来验证。癌细胞中TGF-β基因表达的变化受到了鼓励。