DNAトポイソメラーゼIを標的とする抗癌剤の探索と開発

以DNA拓扑异构酶I为靶点的抗癌药物的研究与开发

基本信息

批准号：
10153264
负责人：
安藤俊夫
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Soka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

トポIの「トポ毒」型阻害剤であるカンプトテシン(CPT)の誘導体irinotecan(CPT-11)は大腸癌、肺癌など多くの難治性固形腫瘍に極めて有効であるが、骨髄抑制や消化器症状などの強い副作用が問題である。一方、トポIIの「触媒阻害」型薬剤であるMST-16(dioxopiperazine誘導体)はそれ自身抗腫瘍性があり、トポIIのトポ毒であるetoposide(VP-16)やadriamycin(ADR)の抗腫瘍性に影響することなく副作用を抑制する事が知られている。この事実はもしもトポIの「触媒阻害」剤が見つかれば、それはトポI毒であるCPT-11の抗腫瘍性を損なう事なくその強い副作用を抑制する可能性がある事を示している。そこで本研究では多くの天然及び合成化合物のスクリーニングを行いトポI阻青活性のある化合物を見い出し、その中でも特に触媒阻害活性を持つものを見い出す事、更にこれ等,の化合物についてin vitroとin vivoにおける抗腫瘍活性、CPT-11との併用効果の検討を行う事を目的とした。スクリーニングの結果、微生物の二次代謝産物topostin(TPS)-D640(Ser-Gly dipeptideに長鎖脂肪酸が二分子結合した化合物)、合成化合物RK-682(tetronic acidに一分子の長鎖脂肪酸が結合した化合物)および5-fluorouracil(5-FU)誘導体である1-alkylcarbamoyl-5-fluorouracil(ACFU)を見い出した。これ等はいづれもトポI阻害剤であるCPTよりも強いトポIの阻害活性を持っていた。その阻害機構はCPTが「トポ毒」であるのに対してこれ等はいづれも「触媒阻害」型であった。またCPTによるin vitroでのトポI-依存的なDNA鎖切断を阻害した。これ等の性質は初期の目的に叶うトポI阻害剤である。しかし,in vivo即ち培養癌細胞内ではACFUのみがトポIを阻害する事が明らかとなった。

菱形I（CPT）的衍生物（CPT）是TOPO I的“拓普毒素”抑制剂，在许多难治性实体瘤（例如结肠癌和肺癌）中非常有效，但由于肌抑制和消化症状等强大的副作用，这是有问题的。另一方面，TOPO II的“催化抑制性”药物MST-16（二氧化丙氨酸衍生物）本身就是抗肿瘤特性，并且已知会抑制副作用而不会影响Topo II的替代性托毒性毒素依托托固醇（VP-16）和Adrimycin（Adrimycin（Adr））。这一事实表明，如果发现了TOPO I的“催化抑制剂”药物，则可以抑制其强大的副作用而不会损害CPT-11的抗肿瘤特性，CPT-11（TOPO I毒液）。因此，这项研究旨在筛选许多天然和合成化合物，以找到具有蓝色活性topoi的化合物，并在其中找到具有催化性抑制活性的化合物，并进一步研究体外和体内的抗肿瘤活性，以及与CPT-11结合使用CPT-11的作用。由于筛选，微生物二次代谢物（TPS）-d640（一种与长链脂肪酸结合与二二肽结合的化合物），合成化合物RK-682（一种化合物（一种四碳酸与四型二碳酸与四型甲酸）和1-二烷基甲基-5-fluyarcar-5-fluearii derii carefuraR car-5-fluucirativearii car-5-fluucirativ ancfuric（ 5-氟尿嘧啶（5-FU）。这两者都比Topoi抑制剂CPT具有强大的抑制活性。 CPT的抑制作用机制为“拓扑毒性”，而两者都是“催化抑制”类型。它还抑制了CPT诱导的topoi依赖性DNA链的体外断裂。这些特性是适合早期目的的拓扑抑制剂。但是，已经揭示了只有ACFU抑制了体内的topo I，即在培养的癌细胞中。