カルシウム拮抗薬の腎保護作用に着目した抗高血圧作用機序の薬理学的研究

以钙通道阻滞剂肾保护作用为主的降压作用机制药理学研究

• 批准号: 08457632
• 负责人: 佐藤 進
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08457632/
• 关键词: カルシウム拮抗薬; 腎血行動態; 尿生成; 高血圧モデル動物; レニン-アンジオテンシン系; 心房性ナトリウムペプチド; サイクリックGMP

1.麻酔下イヌ生体位腎における血管収縮・抗ナトリウム利尿反応に対するカルシウム拮抗薬の影響(1)目的 N型カルシウムチャネル阻害作用を併有するといわれているカルシウム拮抗薬cilnidipineの腎作用をnifedipineの作用と比較検討し、その薬理学的特徴を明らかにすることを目的とした。(2)方法 麻酔下雑種成犬の生体位腎標本を用いた。腎神経の電気刺激およびアンジオテンシンIIの腎動脈内投与を行ない、腎血行動態と尿生成の変化に対する薬物の影響を観察した。(3)結果・結論 cilnidipineとnifedipine共に、尿細管再吸収の抑制に起因する尿量・尿中ナトリウム排泄量の増加を引き起こした。また、アンジオテンシンIIによる腎血流量の減少を抑制した。cilnidipineは腎神経電気刺激による腎血流量減少・ナトリウム排泄減少・ノルエピネフリン遊離増大反応を抑制したが、nifedipineにはこれらの効果が認められなかった。したがって、典型的なジヒドロピリジン系化合物に比べ、cilnidipineは交感神経活性の上昇による腎循環・尿生成能の低下を抑制し得るという点で、より有用な高血圧治療薬となるものと考えられる。2.今後の研究の展開(1)腎機能調節におけるNO-cGMP系の関与 現在、グアニル酸シクラーゼ活性化薬sodium nitroprussideおよび心房性ナトリウム利尿ペプタイドと、cGMP選択性フォスフォジエステラーゼ阻害薬zaprinastとの相互作用をイヌ腎において検討中である。分光蛍光光度計およびマイクロプレートリーダーを用いて、尿中へのNOならびにcGMP排泄量および腎静脈血漿cGMP濃度の定量を行なっている。腎機能とcGMP系の変動との関係を示唆するデータが得られた後、カルシウム拮抗薬の腎作用とNO-cGMP系の関連を検討する予定である。(2)高血圧病態モデル動物における検討 麻酔下イヌで得られた成績に基き、ラットの高血圧モデルを用いて、種々のカルシウム拮抗薬の薬理学的特徴をtubulo-glomerular feedbackや血行動態のautoregulationと関連させて解析する。

1. Effects of calcium antagonists on vasoconstriction and antinatriuretic responses in dogs under anesthetized positions (1) Objective The purpose was to compare and examine the renal effects of cilnidipine, a calcium antagonist that is said to have an inhibitory effect of N-type calcium channels, with the effects of nifedipine, and to clarify its pharmacological characteristics. （2）方法：使用麻醉的成年犬的生物肾脏标本。进行了肾神经刺激和血管紧张素II的肾内动脉施用，并观察到该药物对肾脏血流动力学和尿产生的变化的影响。 （3）结果和结论，西兰迪平和硝苯地平都会因抑制管状重吸收而导致尿量和尿钠排泄增加。此外，血管紧张素II引起的肾血流减少也被抑制。西尼迪平抑制了肾血流减少，钠排泄和去甲肾上腺素的释放增加了由于电肾神经刺激引起的反应，但在硝苯地平中未观察到这些作用。因此，与典型的二氢吡啶化合物相比，西里捷平被认为是治疗高血压的更有用的药物，因为它可以抑制由于交感神经的增加而导致的肾脏循环和尿产生的下降。 2。开发未来的研究（1）NO-CGMP系统目前参与调节肾功能，瓜苯甲酯环化酶激活剂硝化钠与心房NATRIATIRET肽与CGMP-SELASECTACT磷酸二酯酶抑制剂Zaprinast Zaprinast的相互作用目前是CANINE KINDENES中的不足。光谱荧光仪和微孔板读取器用于量化尿液和肾静脉血浆CGMP浓度中的NO和CGMP排泄。在暗示肾功能与CGMP系统变化之间的关系的数据之后，我们计划研究钙拮抗剂的肾脏作用与NOCGMP系统之间的关系。 （2）在动物模型的高血压病理学检查中，基于麻醉狗获得的结果，将使用大鼠高血压模型分析各种钙拮抗剂的药理特征。