医薬品の迅速自在合成を可能にするグリーン酸化/連続多成分反応の革新的プロセス創生

创建绿色氧化/连续多组分反应的创新工艺，实现药物的快速灵活合成

基本信息

批准号：
22KJ2619
负责人：
山本結生
金额：
$ 1.09万
依托单位：
University of Yamanashi (2023)Osaka Metropolitan University (2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、これまでに研究を進めてきた金触媒を鍵触媒とした金属複合レドックス触媒系によるアミン酸化に関して、系中で形成した不安定イミンを合成中間体とする医薬品分子の迅速自在合成に取り組んだ。本触媒系によるアミン酸化を医薬基盤分子のone-pot合成へと応用するためには、アミンのイミンへの触媒的変換がクリーン、迅速かつ穏和な条件で実現可能であることが重要である。そこで、まず詳細な機構解明や反応条件の最適化を実施した。その結果、空気下や溶媒非存在下でも効率よく反応が進行することを新たに見出し、研究計画を立案した当初よりもはるかに効率的な触媒系の確立に成功した。また、基質適用範囲を第一級アミンのみならず第二級アミンにも拡大可能となり、さらに、ベンジルアミンと脂肪族アミンを用いて反応させることで非対称イミンを高選択的に形成可能であることを明らかとした。以上の成果は、医薬基盤分子合成に向けた鍵中間体である多様なイミンを本触媒系によって迅速に提供可能であることを強く支持するものである。加えて、触媒のリサイクル利用についても詳細に検討し、優れたリサイクル触媒として機能することを見出すとともに、８千回を上回るターンオーバー数を達成した。続いて、上記で確立に成功した触媒的アミン酸化法を含窒素ヘテロ環類や医薬シード化合物のone-pot合成に展開した。その結果、医薬中間体であるベンゾチアゾール誘導体や抗がん剤・抗生物質創生の中核であるβ-ラクタム類を高収率で得ることに成功した。また、本手法を組み込んだ酸化的Ugi反応により、対応するジペプチド類が中程度の収率で得られたことからも、本触媒系の医薬基盤分子合成への有用性が十分に確立できたと考えられる。

今年，我们将致力于使用以金催化剂为关键催化剂的金属复合氧化还原催化剂体系，以系统中形成的不稳定亚胺作为胺氧化合成中间体，快速、灵活地合成药物分子。达伊群岛。为了将该催化体系的胺氧化应用于医用分子的一锅合成，重要的是能够在清洁、快速和温和的条件下实现胺向亚胺的催化转化。因此，我们首先阐明了详细的机理并优化了反应条件。结果，他们发现即使在空气中或没有溶剂的情况下反应也能有效进行，并成功建立了一种比他们最初提出的催化剂体系更有效的催化剂体系。另外，底物的应用范围不仅可以扩大到伯胺，还可以包括仲胺，此外，通过使苄胺与澄清的脂肪族胺反应，可以高选择性地形成不对称亚胺。上述结果有力地支持了该催化剂体系快速提供多种亚胺的能力，亚胺是合成医学分子的关键中间体。此外，我们对该催化剂的回收利用进行了详细研究，发现其具有良好的回收催化剂功能，周转率达到了8000次以上。接下来，我们将上述成功建立的催化胺氧化方法应用于含氮杂环化合物和药物种子化合物的一锅合成中。结果，他们成功获得了高产率的医药中间体苯并噻唑衍生物和制造抗癌药物和抗生素的核心β-内酰胺。此外，由于通过结合该方法的氧化Ugi反应以中等收率获得了相应的二肽，因此我们相信该催化剂系统对于合成药物分子的有用性已经得到充分证实。