ドラッグリポジショニングによる画期的抗炎症薬の創出

通过药物重新定位创造创新抗炎药物

• 批准号: 22KJ0288
• 负责人: 鍵 智裕
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0288/
• 关键词: NLRP3インフラマソーム; 抗炎症薬; 炎症性疾患; ドラッグリポジショニング

NLRP3インフラマソームは、内因性の生理活性物質や代謝物、病原体など広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起することから、幾つか種類があるインフラマソームの中でも感染・生体防御にとって最も重要である。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症の原因となることが知られている。しかしながら、NLRP3が関与する炎症性疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。申請者らは、β-ラクタム系抗菌薬CAN3I（特許出願中のため仮称を用いる）が、抗菌作用とは別に、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、新たな抗炎症薬としてCAN3Iの臨床応用を目指すために安全性や有効性を確立することを目的とする。本年度の研究では、主にCAN3IによるNLRP3インフラマソーム阻害機構として、活性酸素に着目した解析を行った。これまでの解析から、CAN3IがNLRP3インフラマソームの活性化の起点となるミトコンドリア由来の活性酸素種の産生を抑制することが分かっていたが、その機序は不明であった。今年度の解析では、CAN3Iがミトコンドリアにおいて活性酸素の一種であるヒドロキシラジカルを産生することが明らかにし、CAN3IによるNLRP3インフラマソームの阻害にはヒドロキシラジカルの産生が必須であることを見出した。さらに、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生に関わる分子を特定するため、ミトコンドリア関連因子の欠損細胞を樹立した。また、CAN3Iのマウス体内動態の解析を行い、NLRP3インフラマソーム抑制剤として十分な血中濃度に保つための投与方法を見出した。さらに、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルとして薬剤性腎炎モデルや薬剤性間質性肺炎モデルの構築を行った。

NLRP3炎症小体通过识别内源性生理活性物质、代谢物和病原体等多种化学物质来诱导炎症反应，因此它是几种最重要的炎症小体中对感染和生物防御最有效的。另一方面，NLRP3 炎症小体的过度激活会导致痛风和肺炎等多种炎症性疾病的发生。然而，涉及 NLRP3 的炎症性疾病的有效治疗方法尚未建立。申请人发现，β-内酰胺类抗生素CAN3I（专利暂定名，正在申请中）除了具有抗菌作用外，还能强烈抑制NLRP3炎症小体的激活。因此，本研究的目的是确定CAN3I作为新型抗炎药物的安全性和有效性，以期临床应用。在今年的研究中，我们主要关注活性氧作为CAN3I抑制NLRP3炎症小体的机制。先前的分析表明CAN3I抑制线粒体衍生的活性氧的产生，这是NLRP3炎症小体激活的起点，但其机制尚不清楚。今年的分析表明，CAN3I在线粒体中产生羟基自由基（一种活性氧），并发现羟基自由基的产生对于CAN3I抑制NLRP3炎症小体至关重要。此外，为了鉴定参与CAN3I产生羟基自由基的分子，我们建立了缺乏线粒体相关因子的细胞。我们还分析了 CAN3I 在小鼠体内的药代动力学，并找到了一种作为 NLRP3 炎性体抑制剂维持足够血药浓度的给药方法。此外，我们构建了药物性肾炎模型和药物性间质性肺炎模型作为以NLRP3炎症小体过度激活为主要原因的小鼠病理模型。

项目成果

ポリペプチド系抗菌薬による腎機能障害発症メカニズムの解明

阐明多肽类抗生素引起肾功能障碍的机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 鍵智裕;鈴木若奈;平田祐介;野口拓也;松沢厚
• 通讯作者: 松沢厚

The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases

NLRP3 炎症小体作为传感器检测线粒体 Src 家族激酶活性低下

• DOI: 10.4049/jimmunol.2200611
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 4.4
• 作者: Sekiguchi Y; Takano S; Noguchi T; Kagi T; Komatsu R; Tan M; Hirata Y; Matsuzawa A
• 通讯作者: Matsuzawa A