障害後の肝臓に現れる特殊な胆管細胞が線維化および発癌に寄与する可能性の検証

验证损伤后肝脏中出现的特殊胆管细胞可能导致纤维化和癌变

• 批准号: 22K19423
• 负责人: 伊藤 暢
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19423/
• 关键词: 肝臓; 胆管; 組織リモデリング; 線維化; 発癌

慢性的な障害をうけた肝臓では、組織の線維化を起点として肝硬変、肝発癌へと病態が進行する。線維化はしばしば、病因の除去により障害自体が解消されたのちでも残存し、肝機能の回復不全や将来的な発癌をもたらす悪因となると考えられている。しかし、肝線維化の不可逆性がもたらされるメカニズムや、線維化と発癌とを結びつける要因については不明である。我々は最近、マウスモデルでの解析から、肝臓の障害部位へと増生した胆管組織に由来する特殊な細胞（RemBEC）が障害からの回復期に出現し、コラーゲン線維の産生・蓄積に関与することを示唆するデータを得た。本研究課題では、こうした障害後の肝臓に現れる特殊な胆管細胞が線維化の不可逆性に寄与するとともに、将来的な肝発癌の起源となる可能性について、マウスモデルでの細胞系譜解析や細胞除去実験等をもちいた解析により検証し、肝疾患の病態の解明へと貢献することを目的とする。上記の目的を達成するために、2022年度には、マウス胆管組織中においてRemBEC特異的に蛍光レポータータンパク質やジフテリア毒素受容体（DTR）遺伝子を発現させる系の構築に取り組んだ。これまでに行ったRNA-Seq等の遺伝子発現解析の結果にもとづき、RemBEC特異的に発現するマーカー遺伝子の探索と検証を行った。既にいくつかの候補遺伝子を得ているが、より高い特異性と発現誘導効率がもたらされると期待されるものが無いか、引き続き検討を進めている。これと並行して、胆管の増殖や維持に障害の認められる種々の遺伝子欠損マウスや薬剤投与系においてRemBECの出現や動態にどのような影響が認められるかを検討中である。

在慢性受损的肝脏中，病理状况从组织纤维化进展为肝硬化和肝癌。即使通过去除病因来解决疾病本身，纤维化通常仍然存在，并且被认为是肝功能无法恢复和未来致癌的负面原因。然而，肝纤维化变得不可逆转的机制以及纤维化和癌变的相关因素尚不清楚。最近，我们通过对小鼠模型的分析证明，在损伤恢复期间，来自胆管组织的特殊细胞（RemBEC）会增殖到肝脏损伤区域，并参与胶原纤维的产生和积累。数据表明。在这个研究项目中，我们将通过细胞谱系分析和细胞去除，研究这种损伤后肝脏中出现的特殊胆管细胞是否会导致纤维化的不可逆性，并成为未来肝癌发生的起源。目的是通过实验等方法分析验证结果，为阐明肝脏疾病的病理学做出贡献。为了实现上述目标，2022年，我们致力于构建在小鼠胆管组织中的RemBEC中特异表达荧光报告蛋白和白喉毒素受体（DTR）基因的系统。基于之前RNA-Seq等基因表达分析的结果，我们寻找并验证了RemBEC中特异表达的标记基因。尽管我们已经获得了几个候选基因，但我们仍在继续研究是否有任何有望提供更高特异性和表达诱导效率的基因。与此同时，我们目前正在研究 RemBEC 对胆管生长和维护受损的各种基因缺陷小鼠以及药物管理系统的外观和动态的影响。

项目成果

Two distinct Notch signals, Delta-like 4/Notch1 and Jagged-1/Notch2, antagonistically regulate chemical hepatocarcinogenesis in mice

两种不同的 Notch 信号，Delta-like 4/Notch1 和 Jagged-1/Notch2，拮抗调节小鼠化学性肝癌的发生

• DOI: 10.1038/s42003-022-03013-8
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.9
• 作者: Nakano Yasuhiro;Nakao Sachie;Sueoka Minako;Kasahara Daigo;Tanno Yuri;Sumiyoshi Hideaki;Itoh Tohru;Miyajima Atsushi;Hozumi Katsuto;Inagaki Yutaka
• 通讯作者: Inagaki Yutaka