アポリポタンパク質及びOX40アゴニスト抗体を用いた新規免疫療法の開発

使用载脂蛋白和 OX40 激动剂抗体开发新的免疫疗法

• 批准号: 22KJ2177
• 负责人: 石橋 亜衣里
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2177/
• 关键词: がん免疫療法; ウイルス療法; 生体内タンパク質

本研究は、不活性化ウイルスHVJ-EとT細胞活性化抗体であるOX40アゴニスト抗体の併用療法を更に発展させ、様々な癌種で全身の癌を排除することを目的としている。HVJ-Eは腫瘍内に投与することによって、単剤では投与部位のみに抗腫瘍効果を発揮する。申請者らはこれまでにHVJ-EとOX40アゴニスト抗体を併用することで、投与部位に対する腫瘍細胞殺傷効果に加え免疫細胞による全身性の抗腫瘍効果がもたらされることを明らかにしてきた。しかしHVJ-E不応の癌も存在し、そのような癌種では併用療法も奏功しない。また、HVJ-Eは血球凝集作用を有するため静脈内投与が出来ず、適応癌種が表在性の癌に限られる。本研究では、HVJ-Eの抗腫瘍メカニズムを検証することで明らかとなった生体内物質アポリポタンパク質に注目し、アポリポタンパク質とOX-40アゴニスト抗体の併用により、様々なタイプの癌に適応可能な免疫療法を提案することを目指す。今年度行った担癌マウスでの検討により、アポリポタンパク質の一つであるApoDがHVJ-E不応の癌に対しても抗腫瘍効果を持つことが明らかになった。また、B16F10メラノーマ細胞を静脈内投与し作製したマウス肺転移モデルを用いて、ApoDの単剤での全身での抗腫瘍効果を確認した。その結果、ApoD静脈内投与群において一定の腫瘍縮小効果を得た。また、ApoDとOX40アゴニスト抗体併用療法では、HVJ-EとOX40アゴニスト抗体併用療法と同程度の腫瘍縮小効果が認められた。加えて、HVJ-EとOX40アゴニスト抗体併用療法と比較して、より多くの免疫細胞の浸潤し、より強力に活性化していることが明らかとなった。

这项研究旨在进一步开发灭活病毒HVJ-E和OX40激动剂抗体（一种T细胞活化抗体）的联合疗法，以消除全身各种癌症类型的癌症。当瘤内给药时，HVJ-E 作为单一药物仅在给药部位发挥抗肿瘤作用。申请人之前已经证明，HVJ-E和OX40激动性抗体的联合使用不仅可以杀死给药部位的肿瘤细胞，而且还可以产生由免疫细胞介导的全身抗肿瘤作用。然而，有些癌症对 HVJ-E 无反应，联合疗法对此类癌症无效。此外，由于HVJ-E具有血凝作用，因此不能静脉注射，其适用的癌症类型仅限于浅表性癌症。本研究中，我们重点关注体内物质载脂蛋白，通过验证HVJ-E的抗肿瘤机制而揭示，发现载脂蛋白与OX-40激动剂抗体的组合可应用于多种类型的癌症。目的是提出免疫疗法。今年在荷瘤小鼠中进行的研究表明，ApoD（一种载脂蛋白）甚至对 HVJ-E 无反应的癌症也具有抗肿瘤作用。此外，通过静脉注射 B16F10 黑色素瘤细胞建立的小鼠肺转移模型，我们证实了 ApoD 作为单一药物的全身抗肿瘤作用。结果，ApoD静脉给药组获得了一定程度的肿瘤缩小效果。此外，ApoD和OX40激动剂抗体联合疗法具有与HVJ-E和OX40激动剂抗体联合疗法相似的肿瘤减少效果。此外，与HVJ-E和OX40激动剂抗体联合疗法相比，发现更多的免疫细胞被浸润并且被更强地激活。