栄養応答型の新規脱分化現象に基づく腸管適応成長と分化可塑性の新機軸

基于新型营养反应性去分化现象的肠道适应性生长和分化可塑性的新创新

• 批准号: 22KJ0757
• 负责人: 長井 広樹
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0757/
• 关键词: 脱分化; 栄養応答; 腸内分泌細胞; 組織サイズ制御; ショウジョウバエ

本研究では、申請者が見出した栄養環境に応答した腸内分泌細胞の脱分化現象について、（１）そのメカニズムを明らかにすること、（２）栄養摂取に伴って起こる腸管サイズの増大に脱分化が寄与するか明らかにすること、（３）他の細胞運命転換現象とメカニズムを比較することで、脱分化に共通の原理と、栄養応答型の脱分化に特有の原理を理解することを目的としている。今年度は、（１）について脱分化誘導に重要な栄養素を同定し、（２）について、遺伝学的に脱分化細胞を除去する実験系を確立した。（１）について、化学合成エサ（holidic medium）を用いて、特定の栄養素を欠いた際に脱分化誘導が阻害されるかを検証した。その結果、グルコースおよびアミノ酸を欠いた場合に脱分化頻度が減少した一方で、holidic medium中の脂質源であるコレステロールを欠いた場合には脱分化頻度は変化しなかった。グルコースとアミノ酸の両方を欠いた場合、脱分化はほぼ完全に抑制された。興味深いことに、飢餓状態からグルコースとアミノ酸を与えるだけで脱分化が誘導されたが、その頻度は全ての栄養素を与えた場合と比べると低かった。以上から、グルコースとアミノ酸が脱分化誘導に重要であること、他の未同定の栄養素も脱分化を促進することが明らかになった。（２）について、Gal4-UASシステムとQF-QUASシステムの２種類を組み合わせることで、腸内分泌細胞に由来する幹細胞、すなわち脱分化によって生じる腸管幹細胞を特異的に細胞死させるショウジョウバエ系統を確立した。脱分化由来の幹細胞をGFPでラベルすることで、細胞死を効率的に誘導できていることを確認した。重要なことに、細胞死誘導により、栄養摂取に応じた幹細胞数の増加と、それに続く腸管のサイズ増大が有意に抑制された。以上から、栄養応答型の脱分化が腸管の適応成長に重要であることが明らかになった。

这项研究旨在了解申请人发现的营养环境（1）以阐明去分化机制的响应，（2）阐明肠道的机制，以阐明肠道大小是否有助于识别营养量和（3）的机械效果，以及（3），（2）去分化和营养反应的独特原理去分化。今年，我们确定了对诱导（1）中诱导去分化的重要营养，并建立了一种实验系统，用于在（2）中遗传去除脱粒细胞。关于（1），我们研究了当缺乏化学合成食品（霍利德培养基）缺乏特定养分时，是否抑制了去分化诱导。结果，当缺乏葡萄糖和氨基酸时，去分化的频率降低，而当胆固醇（霍利培养基中的脂质源）胆固醇时，去分化的频率不会改变。缺少葡萄糖和氨基酸时，几乎完全抑制了去分化。有趣的是，通过简单地从饥饿中提供葡萄糖和氨基酸来诱导去分化，但频率低于所有营养素的频率。从上面可以看出，葡萄糖和氨基酸对于诱导去分化很重要，并且其他未识别的营养素也促进了去分化。关于（2），通过结合两种类型的GAL4-UAS系统和QF-Quas系统，建立了一条果蝇线，该线专门杀死了源自肠分泌细胞的干细胞，即通过脱脂性产生的肠道干细胞。通过用GFP将去分化的干细胞标记，我们确认可以有效诱导细胞死亡。重要的是，细胞死亡诱导显着抑制了响应营养摄入量和随后的肠大小增加的干细胞计数的增加。从上面的角度来看，已经揭示了营养反应迅速的去分化对于肠道的适应性生长很重要。

项目成果

栄養環境の変動に応答した腸内分泌細胞の脱分化現象の同定

鉴定肠内分泌细胞响应营养环境变化的去分化现象

• 发表时间: 2022
• 作者: 長井広樹;Luis Augusto Eijy Nagai;中戸隆一郎;三浦正幸;中嶋悠一朗
• 通讯作者: 中嶋悠一朗

腸内分泌細胞の脱分化が栄養環境に対する腸管適応成長を促進する

肠内分泌细胞去分化促进肠道对营养环境的适应性生长

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Nagai;Luis Augusto Eijy Nagai;Sohei Tasaki;Ryuichiro Nakato;Masayuki Miura;and Yu-ichiro Nakajima
• 通讯作者: and Yu-ichiro Nakajima

栄養環境に応じた腸内分泌細胞の脱分化現象の発見

发现肠内分泌细胞对营养环境的去分化反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 長井広樹;Luis Augusto Eijy Nagai;中戸隆一郎;三浦正幸;中嶋悠一朗
• 通讯作者: 中嶋悠一朗

Nutrient-driven dedifferentiation of enteroendocrine cells promotes adaptive intestinal growth

• DOI: 10.1101/2023.05.08.539820
• 发表时间: 2023-05
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Hiroki Nagai;L. A. E. Nagai;Sohei Tasaki;Ryuichiro Nakato;Daiki Umetsu;E. Kuranaga;M. Miura

栄養摂取に応じた腸内分泌細胞の脱分化が腸管増大を促進する

肠内分泌细胞响应营养摄入而去分化促进肠道增大

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Nagai;Luis Augusto Eijy Nagai;Ryuichiro Nakato;Masayuki Miura;Yu-ichiro Nakajima
• 通讯作者: Yu-ichiro Nakajima