トランス脂肪酸の生体内産生機構とその病態生理学的意義の解明

阐明反式脂肪酸体内产生机制及其病理生理意义

基本信息

批准号：
22KJ0221
负责人：
山田侑杜
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

トランス脂肪酸は、循環器系疾患・神経変性疾患などの危険因子とされてきたが、従来その由来は食品を通して摂取する「外来性」のみであると考えられてきた。しかし、我々はこれまでに、顕微ラマン分光法を利用した簡便かつハイスループットなライブイメージング解析により、トランス脂肪酸が酸化ストレス条件下で生体内においても産生されることを明らかにしていた。そこで本研究では、これまで「外来性」の毒性因子とされてきたトランス脂肪酸の「内因性病態関連脂質」としての新たな病態生理学的役割を解明し、各種関連疾患との関連性を明らかにすることを目的に、内在性トランス脂肪酸のより具体的な産生実態（生理的な産生条件・体内動態）について解析を行った。本年度はまず、内在性トランス脂肪酸の具体的な生理的産生条件や分子種などを同定するために、独自のトランス脂肪酸検出系（顕微ラマン分光分析法や質量分析装置による脂質解析）を利用し、刺激条件等の網羅的検討を行った。その結果、非典型的プログラム細胞死「フェロトーシス」の誘導時に、細胞内でトランスアラキドン酸と呼ばれるトランス脂肪酸が産生されることを新たに発見した。フェロトーシスは、細胞膜上のシスアラキドン酸の過酸化を起点として誘導されるが、トランスアラキドン酸には、シスアラキドン酸のようなフェロトーシス促進作用が認められなかった。詳細な解析から、トランスアラキドン酸は、細胞膜上の膜タンパク質Xを標的とし、その機能を抑制することで、フェロトーシスの抑制に寄与していることが示唆された。また、天然に存在する「共役脂肪酸」を広義の内在性トランス脂肪酸の一種と捉え、発展課題としてその機能解析を行った結果、フェロトーシス誘導能とその分子機構の一端を明らかにできた。以上より、当初の研究計画に加え、発展課題にも進展が見られることから、研究は概ね順調に推移している。

反式脂肪酸被认为是心血管疾病和神经退行性疾病的危险因素，但传统上被认为是唯一通过食物消耗的“异国情调”来源。但是，我们先前曾透露，在氧化应激条件下，通过使用显微镜拉曼光谱法分析了反式脂肪酸在氧化应激条件下产生的反式脂肪酸。因此，在这项研究中，我们分析了内源性反脂肪酸的更具体的生产状态（生理生产条件和生理内生物学动力学），目的是阐明跨性脂肪酸作为“内源性病理生理生物生物生物学脂质的新病理生理作用”，并阐明了它们与各种相关性残疾的关联。今年，为了确定内源性反式脂肪酸的特定生理生产条件和分子物种，我们首先使用我们自己的反式脂肪酸检测系统（使用微拉曼光谱法和质谱仪）进行了全面检查刺激条件等。结果，已经新发现，在诱导非典型程序性细胞死亡“铁毒性”时，在细胞中产生了称为反蛛烯酸的反式脂肪酸。铁骨酸在细胞膜上的过氧化诱导的脂肪吞作用，但跨心动不生酸不会表现出诸如sarachacidonic Acid的肿胀作用。详细的分析表明，跨心动析酸通过靶向细胞膜上的膜蛋白X并抑制其功能，从而有助于抑制铁霉菌。此外，自然存在的“共轭脂肪酸”在广义上被认为是一种内源性反式脂肪酸，并且由于将它们的功能分析分析为进化问题，我们能够阐明诱导氧化铁质的能力及其分子机制。从上述情况下，除了原始研究计划外，还取得了进展，开发问题已经取得了进展，因此该研究通常在稳步进步。