Beyond steroid：新たな自己免疫疾患治療薬開発を目指して

超越类固醇：旨在开发新的自身免疫性疾病疗法

• 批准号: 22K19428
• 负责人: 西 英一郎
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19428/
• 关键词: 自己免疫疾患; ステロイド; ペプチダーゼ; ナルディライジン

我が国では、原因不明、治療方針が未確定で後遺症を残すおそれが少なくない300以上の疾患を指定難病と認定している。その中には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス（SLE）、サルコイドーシスなど、自己免疫機序が原因となっている可能性が高く、ステロイドが治療薬として用いられている疾患が多く含まれている。ステロイドは多くの難治性疾患において唯一無二といえる治療薬として用いられているが、長期内服が必要な患者は、その多岐にわたる重篤な副作用に苦しめられている。近年関節リウマチなど一部の疾患については、生物学的製剤の導入により病態コントロールが改善されたが、未だにステロイド以外に有効な治療法がない疾患は多い。我々は、メタロペプチダーゼ、ナルディライジン（NRDC）の欠損マウス欠損（NRDC-KO）が複数の炎症モデルにおいて疾患抵抗性を示したこと、炎症細胞特異的なNRDC欠損が自己免疫性疾患治療につながる表現型を呈したことから、NRDCを標的とする治療が、ステロイドの代替となる可能性を追求する。本研究では、1）T細胞、B細胞に発現するNRDCの自己免疫疾患における意義を明らかにすること、2）ペプチダーゼ活性欠損型変異体NRDCノックインマウスを用いて、NRDCの酵素活性が抗体産生や自己免疫疾患で果たす役割を検討すること、3）NRDC酵素活性阻害薬の自己免疫疾患モデルにおける有用性を検証することを目的とする。当該年度においては、1）T、B細胞特異的NRDC欠損マウスを用いて、自己免疫性肝炎およびSLEモデルにおける免疫細胞NRDCの意義検討、2）全身で酵素活性を欠損させると周産期に死亡するマウスが多かったため、組織特異的に酵素活性を消失させることが可能なマウス系統の確立を行い、順調に結果が得られている。

在日本，有300多种原因尚不清楚，尚未确定治疗政策，并且可能留下后遗症，这是一种指定的顽固性疾病。其中，很有可能自我免疫机制（例如be脑疾病，全身性Elitematodes（SLE）和结节病）很有可能在使用类固醇作为治疗的疾病中很高。类固醇被用作许多棘手的疾病，但需要长期口服的患者患有各种严重的副作用。近年来，由于引入生物学制剂，一些疾病（例如类风湿关节炎）改善了病理控制，但除了类固醇以外，仍然有许多疾病。我们有金属肽酶，Nardi Rijin（NRDC）缺乏小鼠缺陷（NRDC-KO），表明多种炎症模型中的疾病耐药性，炎症性NRDC缺乏症会导致自身免疫性治疗。替代类固醇。在这项研究中，阐明在1）T细胞和B细胞中表达的NRDC自身免疫性疾病的重要性，2）NRDC酶活性是使用NRDC敲击 - 抗体产生的抗体产生。疾病，并验证NRDC酶活性抑制剂在自身免疫性疾病模型中的有用性。在相关的会计年度中，1）T，B细胞特异性NRDC缺陷小鼠，免疫细胞NRDC在自身免疫性肝炎和SLE模型中的重要性，2）如果酶活性在整个身体中不足，则在围产期死亡。由于小鼠的数量大量，已经建立了可以专门消除酶活性的小鼠系统，并成功获得了结果。

项目成果

The regulatory roles of branched-chain amino acid metabolites in pyruvate metabolism

支链氨基酸代谢物在丙酮酸代谢中的调节作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Kiyoto Nishi;Eiichiro Nishi;Rong Tian
• 通讯作者: Rong Tian

Immunohistochemical and clinicopathological study regarding nardilysin on extramammary Paget's disease

甘松素治疗乳房外佩吉特病的免疫组织化学和临床病理学研究

• DOI: 10.1007/s00403-023-02579-5
• 发表时间: 2023
• 期刊: Archives of Dermatological Research
• 影响因子: 3
• 作者: Yamaguchi Akihiko;Takahashi Toshifumi;Kato Takeshi;Tanaka Toshihiro;Nishi Eiichiro;Fujimoto Noriki
• 通讯作者: Fujimoto Noriki

タコツボ症候群における多機能プロテアーゼの役割

多功能蛋白酶在 Takotsubo 综合征中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 大野 美紀子;西 清人;西 英一郎
• 通讯作者: 西 英一郎

Nardilysin in hepatocyte regulates diet-induced thermogenesis via the modulation of brown adipose tissue activity

肝细胞中的甘松素通过调节棕色脂肪组织活性来调节饮食诱导的生热作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Kiyoto Nishi;Hirotaka Iwasaki;Mikiko Ohno;Shintaro Matsuda;Eiichiro Nishi
• 通讯作者: Eiichiro Nishi

ナルディライジン酵素活性の生体内における意義

纳尔地素酶活性的体内意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 大野 美紀子;松浦 博;牧山 武;糀谷 泰彦;西 清人;西 英一郎
• 通讯作者: 西 英一郎