Development of innovative muscular dystrophy treatment with a novel ketogenic diet

使用新型生酮饮食开发创新性肌营养不良症治疗方法

• 批准号: 22K18345
• 负责人: 大石 勝隆
• 金额: $ 16.64万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K18345/
• 关键词: デュシェンヌ型筋ジストロフィー; モデル動物; 中鎖トリグリセリド; ケトン食; 心筋; 骨格筋; 心機能; 筋ジストロフィー; iPS

これまで我々は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）モデルラットの骨格筋機能の低下が、中鎖トリグリセリドを含むケトン食（MCT-KD）の摂取よって顕著に抑制されることを明らかにしてきた（FASEB J, 2021）。今年度は、DMDモデルラットの心機能障害に対するMCT-KD摂取の効果を明らかにする目的で、心電図や心エコー、心筋の組織学的解析によりその影響を評価した。その結果、MCT-KDを摂取させたDMDラットでは、普通食を摂取させたDMDラットに比べて、心電図上におけるR波の振幅低下とQRS間隔の有意な延長が認められ、MCT-KDの摂取が、心室の伝導障害を促進する可能性が示された。心エコーからは、MCT-KDの摂取群において収縮能の指標である左室内径短縮率の有意な低下が認められた。また組織像からは、MCT-KDの摂取群において心筋の線維化が促進していることが示された。これらの結果からは、MCT-KDの摂取がDMDモデルラットの骨格筋の病態を改善する一方で、心筋の病態を悪化させる可能性が示された（Sci Rep, 2022）。一方、DMDモデルラットを用いたMCT-KDによる骨格筋の病態改善メカニズムの解明を目指し、前脛骨筋のトランスクリプトーム解析を行った。その結果、MCT-KDの摂取によって、エネルギー代謝やカルシウムイオンの制御に関連する遺伝子の発現が変動することが明らとなった（Biochem Biophys Rep, 2022）。

到目前为止，我们已经表明，Duchenne肌肉营养不良（DMD）模型大鼠的骨骼肌功能下降被含有中链甘油三酸酯的酮饮食（MCT-KD）显着抑制（Faseb J，2021）。今年，我们使用心电图，超声心动图和心肌组织学分析评估了MCT-KD摄入量对DMD模型大鼠心脏功能障碍的影响。结果，与接受正常饮食的DMD大鼠相比，接收MCT-KD的DMD大鼠在心电图上显示R波的幅度降低，QRS间隔的延长显着延长，这表明MCT-KD摄入可能会促进心室传导失调。超声心动图显示，在摄入MCT-KD的组中，左心室直径缩短的速率显着降低，这是收缩力的指标。组织学图像还表明，在摄入MCT-KD的组中促进了心肌纤维化。这些结果表明，MCT-KD摄入量可能会改善DMD模型大鼠的骨骼肌病理学，同时加剧心肌病理学（SCI REP，2022）。另一方面，我们对胫骨前肌进行了转录组分析，以使用DMD模型大鼠通过MCT-KD阐明了骨骼肌病理的机制。结果，已经揭示了MCT-KD的摄入改变了与能量代谢和钙离子调节有关的基因的表达（Biochem Biophys Rep，2022年）。

项目成果

ラットジストロフィン遺伝子イントロン内に見出された精子特異的遺伝子

在大鼠肌营养不良蛋白基因内含子中发现精子特异性基因

• 发表时间: 2022
• 作者: 山内啓太郎;庄子奈保美;志賀崇徳;今村拓也;内田和幸;松脇貴志;高坂哲也
• 通讯作者: 高坂哲也

In Vivo Modeling of Skeletal Muscle Diseases Using the CRISPR/Cas9 System in Rats

使用 CRISPR/Cas9 系统在大鼠体内建立骨骼肌疾病模型

• DOI: 10.1007/978-1-0716-3036-5_20
• 发表时间: 2023
• 期刊: Skeletal Muscle Stem Cells
• 作者: Nakamura Katsuyuki;Tanaka Takao;Yamanouchi Keitaro
• 通讯作者: Yamanouchi Keitaro

CRISPR/Cas9筋ジストロフィーモデルラットにウエアラブルデバイス技術を応用した心筋症の病態と新治療研究

应用可穿戴设备技术对CRISPR/Cas9肌营养不良模型大鼠进行心肌病病理学及新治疗研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 栃内亮太;雑賀彪;小島竣平;木村公一;宮本真緒;水流功春;関澤信一;大久保佑亮;太田裕貴;山内啓太郎;桑原正貴
• 通讯作者: 桑原正貴

Non-invasive diagnostic imaging for early diagnosis of cardiomyopathy in patients with muscular dystrophy

非侵入性诊断成像用于早期诊断肌营养不良症患者的心肌病

• 发表时间: 2023
• 作者: Koichi Kimura;Hiroyuki Morita;Masao Daimon
• 通讯作者: Masao Daimon

ジストロフィノパチーの心筋障害

肌营养不良症的心肌损伤

• 发表时间: 2022
• 作者: 山内啓太郎;庄子奈保美;志賀崇徳;今村拓也;内田和幸;松脇貴志;高坂哲也;木村公一
• 通讯作者: 木村公一