健康寿命延伸物質の探索　～ドラッグリポジショニングの活用～

寻找延长健康寿命的物质～利用药物重新定位～

• 批准号: 22K11819
• 负责人: 中島 光業
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Matsuyama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11819/
• 关键词: カロリー制限模倣物; 健康寿命延伸物質; SIRT1; ドラッグリポジショニング

申請者はこれまでに、マウス脾臓T細胞を用いた独自性の高いスクリーニング系を樹立し、植物由来天然化合物を対象として健康寿命延伸物質の探索を行ってきた。その結果、2種の植物由来天然化合物の候補化合物を見いだした。しかしその後 、これらの天然化合物を健康寿命延伸物質として社会に提案し、利用の普及を考える場合には、物質の大量供給と安全性の担保が重要であるとの認識を強くした。特に、安全性の担保が期待できる物質を探索対象とすることが重要であるとの考えに至った。そこで本研究では、健康寿命延伸物質の探索の対象を変更し、一定程度の安全性が予め担保されている医療用医薬品に対象を絞ってスクリーニングを行うこととする。また、見いだされた健康寿命延伸物質候補の効果の限界をin vivo実験で確認し、さらに作用機序について究明したうえで、ドラッグリポジショニングによる応用について検討する。2022年度は、スクリーニングの対象を鎮咳薬と去痰薬と定めて、実験を開始した。このスクリーニングで50 μM以下のIC50値を示した5種の医薬品（A、B、C、D、E）について、RAW264.7細胞に対する毒性が認められないこと、並びにリポ多糖誘発IL-6分泌抑制作用が確認された。IL-6は炎症性疾患や自己免疫性疾患において主要な役割を果たすことが知られていることから、IL-6分泌抑制作用が顕著であった2医薬品（A、B）について、代表的炎症疾患の一つであり、アンメットメディカルニーズが高い敗血症のモデル動物（マウス）に対する効果を検討した。その結果、両医薬品とも臨床で使用されている用量とほぼ同等の投与量（約0.5 mg/kg）で、リポ多糖誘発敗血症モデル動物の生存率を大幅に改善させた（未発表）。なお、医薬品AとBは、抗炎症作用や脂肪代謝改善作用について全く報告がなく、ドラッグリポジショニングに向けて期待がもたれる。

迄今为止，申请人已利用小鼠脾T细胞建立了高度独特的筛选系统，并一直在利用植物来源的天然化合物寻找可延长健康寿命的物质。结果，我们发现了两种植物源性天然化合物的候选化合物。然而，后来这些天然化合物被作为延长健康寿命的物质向社会提出，为了促进其广泛使用，人们强烈认识到大量供应这些物质并确保其安全性非常重要。特别是，我们得出的结论是，寻找可预期确保安全的物质非常重要。因此，在本研究中，我们决定改变寻找延长健康寿命物质的目标，将筛选重点放在预先保证一定安全性的医疗药物上。此外，我们将通过体内实验确认所发现的健康寿命延长候选物质的有效性极限，进一步研究作用机制，然后考虑通过药物重新定位进行应用。 2022财年，我们决定筛选镇咳药和祛痰药并开始实验。本次筛选中IC50值为50μM以下的五种药物（A、B、C、D、E）未发现对RAW264.7细胞有毒性，并且抑制脂多糖诱导的IL-6分泌。效果得到证实。由于已知IL-6在炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥重要作用，因此我们研究了对IL-6分泌具有显着抑制作用的两种药物（A和B）作为代表性炎症性疾病对动物的影响。败血症模型（小鼠），这是一种医疗需求未得到满足的疾病。结果，这两种药物在几乎相当于临床使用剂量（约0.5 mg/kg）（未发表）的情况下，显着提高了脂多糖诱导的脓毒症模型动物的存活率。药物A和B尚无抗炎作用或脂肪代谢改善作用的报道，在药物重新定位方面被寄予厚望。