分子標的治療の臨床応用へのアプローチ

分子靶向治疗临床应用探讨

• 批准号: 09255104
• 负责人: 上田 龍三
• 金额: $ 71.04万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09255104/
• 关键词: 分子標的; 抗体療法; 分子誘導療法; 癌組織血管; 糖鎖抗原GM2,GD2; ヒト化抗体; チオレドキシン; サロゲイトマーカー; RI標識抗体結合物; GVHD予防; 分化誘導療法; 新規分子標的; Surrogateマーカー; 癌組織血管内皮細胞; モノクローナル抗体; ミサイル療法; キメラ抗体; 微少残存腫瘍(MRD); ADF

本課題では現実に臨床応用の可能性が高まってきた抗体療法、分化誘導療法の研究を推進すると共に、がん化学療法における薬剤耐性および感受性からレドックス制御系、シグナル伝達系をとりあげ研究を行った。1.抗体療法に関して1)癌組織血管内皮細胞に対するモノクローナル抗体(TES-23)の作製に成功し、がん組織血管を標的にするミサイル療法の可能性が進展した(真弓)。2)糖鎖抗原には腫瘍特異性が有り、抗GD2抗体がアポトーシスを誘発すること(上田)、ヒト化糖鎖抗体の作製に成功し、GD3とIL-2融合抗体はマウス腫瘍の転移を顕著に抑制(花井)し、糖鎖抗原が癌治療の標的となることを明らかにした。3)臨床応用では、造血幹細胞移植におけるCD10,CD6抗体によるpurging効果の第1,2相研究(上田)。I-131で標識した抗CD20抗体(遠藤)、カリキアマイシン結合ヒト化抗CD33抗体(CMA-676)(大野)の前臨床研究、大腸癌に対するキメラ抗体と抗癌剤複合体(chA7-NCS)の第1相試験(山口)が施行された。2.分化誘導療法に関しては、deoxycoformycin と deoxyadenosineおよびその誘導体の併用により単球性白血病細胞にアポトーシスを誘導し、in vivoで併用効果を認めた(本間)。臨床的には分化誘導剤(ATRA)耐性のAPL白血病に対して、新規分化誘導剤Am80の有効性を実証した。3.化学療法剤の新規分子標的に関しては、1)チオレドキシンの結合蛋白質(TBP-2)を同定し、TBP-2がチオレドキシンの活性を負に制御することや、HTLV-Iによる細胞のトランスフォーメーションへの関心を明らかにした。(淀井)。2)Cytostatic薬(UCN-01、E7070、YTA0040)の抗腫瘍効果に関わるsurrogateマーカーともなるべき標的分子を同定した(西條)。

在这个项目中，我们将推动具有更大临床应用潜力的抗体疗法和分化诱导疗法的研究，以及从癌症化疗的耐药性和敏感性角度进行氧化还原控制系统和信号转导系统的研究。 1. 关于抗体疗法 1) 我们成功生产了针对癌组织血管内皮细胞的单克隆抗体（TES-23），并且提高了针对癌组织血管的导弹疗法的可能性（Mayumi）。 2）糖链抗原具有肿瘤特异性，抗GD2抗体诱导细胞凋亡（Ueda）成功生产人源化糖链抗体，发现糖链抗原可抑制小鼠肿瘤转移。癌症治疗的目标。 3）临床应用方面，CD10和CD6抗体在造血干细胞移植中清除作用的1期和2期研究（上田）。 I-131标记的抗CD20抗体（Endo）、与加利霉素缀合的人源化抗CD33抗体（CMA-676）（Ohno）以及嵌合抗体和抗癌药物复合物（chA7-NCS）用于结直肠癌的临床前研究。进行了 1 次试验（山口）。 2.关于分化诱导治疗，联合使用脱氧考福霉素和脱氧腺苷及其衍生物诱导单核细胞白血病细胞凋亡，并在体内观察到联合作用(Honma)。在临床上，我们证明了一种新型分化诱导剂 Am80 对对分化诱导剂 (ATRA) 耐药的 APL 白血病的功效。 3.关于化疗药物的新分子靶点，1）我们鉴定了硫氧还蛋白结合蛋白（TBP-2），并发现TBP-2负向调节硫氧还蛋白活性，并且HTLV-I的细胞转化揭示了他的兴趣。 （尤多伊）。 2) 我们确定了也可以作为细胞抑制药物抗肿瘤作用替代标记的靶分子（UCN-01、E7070、YTA0040）（Saijo）。

项目成果

Oriuchi,N.: "Antibody-dependent difference in biodistribution of monoclonal antibodies in animal models and humans." Cancer Immunol.Immunother. 46. 311-317 (1998)

Oriuchi,N.：“动物模型和人类中单克隆抗体生物分布的抗体依赖性差异。”

Ueda, R.: "Clinical application of molecular diagnosis for cancer patients : Symposium on present stayus of clinical oncology"Int. Medicine. 38・2. 183-186 (1999)

Ueda, R.：“癌症患者的分子诊断的临床应用：临床肿瘤学现状研讨会”Int. 38・2（1999）。

Kasai,T.: "Factors that influence the eligibility of cancers for inclusion in clinical trials." Jpn.J.Clin.Oncol.28. 214-221 (1998)

Kasai,T.：“影响癌症纳入临床试验资格的因素。”

Tanaka,K.: "Application of fluorescence in situ hybridization to detect residual leukemic cells with 9;22 and 15;17 translocations." Leukemia. 11. 436-440 (1997)

Tanaka,K.：“应用荧光原位杂交检测具有 9;22 和 15;17 易位的残留白血病细胞。”

Tobita,T.: "Treatment with a new synthetic retinoid,Am80,of acute promyelocytic leukemia relapsed from complete remission induced by all-trans retinoic acid." Blood. 90.3. 967-973 (1997)

Tobita,T.：“用新的合成类视黄醇 Am80 治疗急性早幼粒细胞白血病，由全反式视黄酸诱导的完全缓解后复发。”