「生体膜リン脂質－膜タンパク質連関」から紐解く神経障害性疼痛発症メカニズムの解明

从“生物膜磷脂-膜蛋白关联”阐明神经性疼痛发病机制

• 批准号: 22KJ3239
• 负责人: 山本 将大
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Kyushu University (2023)National Center for Global Health and Medicine (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3239/
• 关键词: リゾリン脂質アシル転移酵素; リン脂質クオリティ; アラキドン酸

本研究は，生体膜リン脂質を土台として機能する膜タンパク質に注目し，土台である膜リン脂質の（どのような）変化がタンパク質の活性に（どのように）影響するのかを検証することを目的とする。特に，感覚受容経路における脂質－タンパク質相互作用に注目する。2022年度は，2021年度に見出した“DRG神経特異的なLPCAT3欠損マウスでは神経障害性疼痛が抑制傾向である”という知見に関して，さらに解析を進めた。アラキドン酸含有リン脂質合成酵素LPCAT3のサテライトグリア特異的欠損マウス，およびマクロファージ特異的欠損マウスをそれぞれ作製し，神経障害性疼痛の解析を行ったところ，マクロファージ特異的欠損マウスではコントロールマウスと同程度の疼痛症状を示したのに対し，サテライトグリア特異的欠損マウスは疼痛抑制傾向を示した。さらに，DRG神経特異的欠損マウス，サテライトグリア特異的欠損マウスの後根神経節組織を採取し，リン脂質解析を実施した。DRG神経特異的欠損マウスでは，アラキドン酸含有リン脂質が著明に減少し，神経損傷による増加も抑制されていた。サテライトグリア特異的欠損マウスでは，正常時でのアラキドン酸含有リン脂質量に変化は認められないが，神経損傷後の増加は抑制傾向が認められた。また，炎症性疼痛モデルでは後根神経節におけるアラキドン酸含有リン脂質の増加は起こらず，さらに，上記の両マウスにおいて疼痛解析を実施したが顕著な抑制傾向は認められなかった。今後は，より詳細なメカニズムの解析が必要である。また，昨年度に見出した他の神経系細胞におけるリン脂質リモデリングの意義についても解析を進めたい。

这项研究的重点是充当生物膜磷脂基础的膜蛋白，并旨在研究（什么）膜磷脂的变化，这是基础的，影响蛋白质活性。特别是，我们专注于感觉受体途径中的脂质 - 蛋白质相互作用。在2022年，我们进一步分析了2021年发现的发现，“神经性疼痛在DRG神经元特异性LPCAT3缺陷小鼠中倾向于抑制”。制备了含蛛网膜酸的磷脂合酶LPCAT3和巨噬细胞特异性缺乏小鼠的卫星神经胶质特异性缺乏小鼠，并分析了神经性疼痛。巨噬细胞特异性的缺乏小鼠表现出与对照小鼠相似的疼痛症状，而卫星神经胶质特异性缺乏小鼠显示出抑制疼痛的趋势。此外，收集了DRG神经特异性和卫星胶质特异性小鼠的背根神经节组织，并进行了磷脂分析。在患有DRG神经特异性缺乏的小鼠中，含蛛网膜酸的磷脂显着降低，并且由于神经损伤而增加的增加。在具有卫星神经胶质特异性缺陷的小鼠中，在正常条件下含蛛网膜酸的磷脂的量未观察到变化，但是观察到神经损伤后的增加以抑制增加。此外，在炎症性疼痛模型中，背根神经节中含蛛网膜酸的磷脂没有增加，并且在上述两只小鼠中进行了疼痛分析，但没有观察到明显的抑制趋势。将来，需要更详细的机制分析。我们还想继续分析我们去年发现的其他神经系统细胞中磷脂重塑的重要性。

项目成果

Ibudilast suppresses oxaliplatin-induced mechanical allodynia and neurodegeneration in rats

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.06.004
• 发表时间: 2021-06-23
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 3.5
• 作者: Egashira, Nobuaki;Goto, Yu;Iwasaki, Katsunori
• 通讯作者: Iwasaki, Katsunori

Macrophage/microglia-produced platelet-activating factor contribute to the development of neuropathic pain.

巨噬细胞/小胶质细胞产生的血小板激活因子有助于神经性疼痛的发生。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamamoto S;Hashidate-Yoshida T;Shimizu T;Shindou H
• 通讯作者: Shindou H

末梢神経損傷時に増加するPAFの産生細胞特定と疼痛への関与

周围神经损伤期间产生 PAF 的细胞的鉴定及其与疼痛的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamamoto S;Hashidate-Yoshida T;Shimizu T;Shindou H;山本将大，吉田（橋立）智美，清水孝雄，進藤英雄
• 通讯作者: 山本将大，吉田（橋立）智美，清水孝雄，進藤英雄

Lipid signaling in chemotherapy-induced peripheral neuropathy

• DOI: 10.1016/j.cotox.2021.08.007
• 发表时间: 2021-09
• 期刊: Current Opinion in Toxicology
• 影响因子: 4.6
• 作者: Shota Yamamoto;N. Egashira

Role of arachidonic acid-containing phospholipids in neuropathic pain.

含花生四烯酸的磷脂在神经性疼痛中的作用。

• 发表时间: 2023
• 作者: Yamamoto S;Egashira N;山本将大，清水孝雄，進藤英雄
• 通讯作者: 山本将大，清水孝雄，進藤英雄