Elucidation of the pathogenesis of aortic dissection caused by the alteration in microfibrils

阐明微原纤维改变引起的主动脉夹层发病机制

• 批准号: 21KK0151
• 负责人: 柳沢 裕美
• 金额: $ 12.23万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0151/
• 关键词: ミクロフィブリル; 大動脈解離; マウスモデル; 弾性線維; シグナリング; 結合実験; 電顕; モデルマウス; 細胞外基質; 微小領域RNAシークエンス

大動脈解離は大動脈中膜で解離を生じ、広範囲に広がる病変により循環不全に陥ったり、大動脈瘤破裂に進行するため致死的になる。これまで解離と大動脈瘤の発症メカニズムは同じものだとされてきたが、現在では両者は病因的に異なると考えられている。しかし、大動脈解離の発症と進行の分子機序は未だ解明されていない。大動脈の弾性線維形成に必須のミクロフィブリルの異常による大動脈壁の脆弱性が、大動脈解離の根底をなすことが近年示唆されている。ミクロフィブリルは「組織の構築と保持」に加え、大動脈壁でのTGFbシグナル制御のハブ的役割を担っている。また、弾性線維―接着斑―細胞内骨格を介した大動脈疾患発症への関与が報告されるなど、ミクロフィブリルの新たな生物学的役割が注目されている。本研究の目的は、ミクロフィブリルの主要構成成分であるFibrillin-1の異常を有する新規大動脈解離マウス（ADマウス）を用いて、変異ミクロフィブリルと大動脈解離の分子病理学的解析を統合的に進め、大動脈解離発症予防と治療法を確立するための基盤を築くことである。そのために、ミクロフィブリルの生化学、大動脈疾患の循環遺伝学、トランスクリプトーム解析の専門家を招集し国際共同研究チームを組織し研究を遂行している。本年度は野生型と大動脈解離マウスの平滑筋細胞を単離して、Fibrillin-1, elastin、fibronectinなどの弾性線維の形成に必須な因子の分泌や弾性線維の形成過程を観察した。興味深いことに、AD平滑筋細胞では、fibronectin やfibrillin-1の分泌は、野生型と比べて10日ほど遅れて観察され、弾性線維の形成も野生型と比べて遅れていいた。ADマウス大動脈では、生後7日ですでに弾性線維の断裂が認めらており、３週、５週と断裂部が増加していくことも観察した。また、より定量的に断裂部位を観察するためにシンクロトロンによるイメージングを開始した。

主动脉夹层会导致主动脉介质的解剖，导致广泛的病变导致循环衰竭或进展导致主动脉瘤破裂。到目前为止，解离和主动脉瘤发育的机制被认为是相同的，但是现在认为两者是不同的发病机理。然而，尚未阐明主动脉夹层发作和进展的分子机制。最近有人提出，由于微纤维异常引起的主动脉壁的脆弱性，对于主动脉纤维的形成至关重要，是主动脉夹层的基础。除了“组织结构和保留”外，微纤维还在主动脉壁中TGFB信号调节中起着枢纽的作用。此外，微纤维的新生物学作用引起了人们的注意，报道了它们通过弹性纤维（局灶性粘附 - 细胞内骨骼）参与主动脉疾病的发展。这项研究的目的是使用新型主动脉夹层小鼠（AD小鼠）对突变体微纤维和主动脉夹层进行分子病理分析，该小鼠（AD小鼠）在Fibrillin-1（微纤维的主要成分）中具有异常，并奠定了建立预防和治疗主动脉解剖的基础。为此，我们召集了微纤维生物化学，主动脉疾病循环遗传学和转录组分析的专家，并组织了一个国际协作研究团队来进行我们的研究。今年，分离了来自野生型和主动脉解离小鼠的平滑肌细胞，并分泌形成弹性纤维（例如纤维蛋白-1，弹性蛋白和纤连蛋白）所必需的因素，并观察到形成弹性纤维的过程。有趣的是，在AD平滑肌细胞中，观察到纤连蛋白和原纤维素-1分泌的时间比野生型晚约10天，与野生型相比，弹性纤维的形成也延迟了。在AD小鼠的主动脉中，在出生后7天已经看到弹性纤维，还观察到泪液面积从3周增加到5周。此外，开始进行同步成像，以更定量地观察泪液位点。

项目成果

Amsterdam UMC/Ghent University Hospital(ベルギー)

阿姆斯特丹 UMC/根特大学医院（比利时）

細胞外マトリクスと血管壁の維持機構

细胞外基质和血管壁的维持机制

• 发表时间: 2023
• 作者: 木村健一;柳沢裕美;柳沢 裕美
• 通讯作者: 柳沢 裕美

マルファン症候群モデルマウスを用いた大動脈解離発症メカニズムの解明

使用马凡氏综合征模型小鼠阐明主动脉夹层的发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 木村健一;本山絵理;石井柳太郎;杉山夏緒里;山城義人;神吉佐智子;柳沢裕美
• 通讯作者: 柳沢裕美

ゲント大学(ベルギー)

根特大学（比利时）

ワシントン大学/オレゴン州立大学/ニューヨーク大学(米国)

华盛顿大学/俄勒冈州立大学/纽约大学（美国）