IgG4関連疾患の病態解明に向けた免疫学的研究―異所性胚中心形成とTh細胞―

阐明 IgG4 相关疾病病理学的免疫学研究 - 异位生发中心形成和 Th 细胞 -

• 批准号: 26861728
• 负责人: 前原 隆
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26861728/
• 关键词: IgG4-DS; 異所性胚中心; TFH; 国際研究者交流（米国）; 論文報告

申請者が2015年3月よりIgG4関連疾患の病態解明に向けた共同研究のため米国のRagon Instituteへ短期留学し、引き続きその病態解明に向けたCD4+T細胞について解析をすすめた。IgG4-DS 患者の唾液腺と、比較対象として慢性顎下腺炎 (CS)と健常者 の顎下腺を用いて遺伝子発現をMicroarray法にて網羅的に解析した。IgG4-DSとCSを比較するとIgG4-DSにおいて、935遺伝子が有意に発現上昇しており、516遺伝子が有意に発現低下していた（P<0.05)。CD4陽性細胞に関連する遺伝子をpick upすると、IgG4-DS では CS や HC と比較して、CD4+cytotoxic lymphocytes と T Follicular helper cells 関連遺伝子の発現上昇を認めた。異所性の胚中心形成に関連があるとされる TFH 関連遺伝子の発現が上昇していることは、以前我々が報告した研究成果と一致していた (Ann Rheum Dis. 2012 Dec; 71(12):2011-2019.)。従来病変組織でタンパクの発現を Western blot や ELISAs などでその発現をみることはあったが、実際の産生細胞の同定にはいたらず、また病因にせまることはできなかった。そこで今回は蛍光多重免疫染色法 (3～4重染色）を用いることで病変組織で、異所性胚中心形成に深く関与する可能性のある TFH 細胞を direct に特定することを試みた。その結果 IgG4-DS の異所性胚中心形成部周囲にCD4+CXCR5+TFH細胞の浸潤を確認し、CD4+GATA3+TH2細胞は病変組織にびまん性に浸潤していることを明らかにした。IgG4-RDの病変組織では特異なCD4+T細胞が病態形成を担っていることを明らかにした。

申请人于2015年3月赴美国Ragon研究所进行短期留学，开展旨在阐明IgG4相关疾病病理学的联合研究，并继续分析CD4+T细胞以阐明病理学。以IgG4-DS患者的唾液腺和慢性颌下炎症（CS）的颌下腺以及健康受试者作为比较对象，采用微阵列方法综合分析基因表达。 IgG4-DS与CS相比，IgG4-DS中有935个基因表达量显着升高，516个基因表达量显着降低（P<0.05）。当我们挑选与 CD4 阳性细胞相关的基因时，我们发现与 CS 和 HC 相比，IgG4-DS 中与 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞和滤泡辅助性 T 细胞相关的基因表达增加。 TFH相关基因的表达增加被认为与异位生发中心形成有关，这与我们之前的研究结果一致(Ann Rheum Dis. 2012 Dec; 71(12):2011-2019.)。传统上，已经使用蛋白质印迹或ELISA来观察患病组织中的蛋白质表达，但不可能鉴定实际产生细胞，并且不可能接近疾病的原因。因此，本次我们尝试通过荧光多重免疫染色（三重至四重染色）直接鉴定病变组织中可能深度参与异位生发中心形成的TFH细胞。结果，我们确认了IgG4-DS异位生发中心形成区域周围有CD4+CXCR5+TFH细胞浸润，并发现CD4+GATA3+TH2细胞在病变组织中弥漫性浸润。我们发现，特定的 CD4+ T 细胞负责 IgG4-RD 患病组织的发病机制。

项目成果

DNA microarray analysis of salivary glands involved in IgG4-related disease.

参与 IgG4 相关疾病的唾液腺 DNA 微阵列分析。

• 发表时间: 2015
• 作者: Yanamoto S;Yamada S;Takahashi H;Naruse T;Matsushita Y;Ikeda H;Shiraishi T;Seki S;Fujita S;Ikeda T;Asahina I;Umeda M;Ohta M
• 通讯作者: Ohta M

DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis.

IgG4 相关泪腺炎和唾液腺炎下颌下腺的 DNA 微阵列分析。

• 发表时间: 2015
• 作者: Miho Ohta;Masafumi Moriyama;Takashi Maehara. et al.
• 通讯作者: Takashi Maehara. et al.

IL-33 produced by macrophages promotes the pathogenesis of IgG4-related disease.

巨噬细胞产生的 IL-33 促进 IgG4 相关疾病的发病。

• 发表时间: 2015
• 作者: Matsushita Y;Yamaguchi A;Akiyuki Hirosue;Furukawa S
• 通讯作者: Furukawa S

Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard(米国)

MGH、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所（美国）

IgG4関連疾患の病態形成におけるTh 細胞および自然免疫細胞の関与.

Th 细胞和先天免疫细胞参与 IgG4 相关疾病的发病机制。

• 发表时间: 2014
• 作者: 大野 幸;高須奈々;杉村光隆;中村 渉;Moriyama M
• 通讯作者: Moriyama M