抗好中球細胞質抗体関連血管炎と好中球細胞死の制御の関係に関する解析

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎与控制中性粒细胞死亡的关系分析

基本信息

批准号：
26860314
负责人：
中沢大悟
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26860314/
关键词：
ANCA NETs 自己免疫血管炎

项目摘要

我々は難治性疾患であるANCA関連血管炎の病態機序の解明を念頭に研究を行っている。本疾患は好中球対する自己抗体（ANCA）の出現を伴って，腎不全等をきたす重篤な疾患であるが，病態が不明であるため特異的治療が無い。一方ANCAの対応抗原を有する好中球は，効率よく殺菌を行うために細胞外に抗菌蛋白とDNAを放出して殺菌するNETsという機構があることが最近わかったが、NETs成分は外に暴露されるため、自己抗原となる可能性がある。そこで我々はこのNETsに着目し，ANCAの産生にNETsの制御異常が関与する事を報告した。本研究では，更なるNETsとの関連を解析する方法を計画したので結果を報告する。（1. 血管炎モデルの作製）我々は2012年にラットを用いてPTUという薬剤による誘導性の血管炎動物モデルを報告したが，薬剤による治療実験を行うためマウスでのモデル開発を行い、各種野生型マウスにPTUとPMAを投与することでANCAが産生され，肺の炎症を惹起する動物モデルを作成した。しかし病変が軽症であるため現在は他の自己免疫モデルマウスにPTUとPMAを投与する方法を施行中である。（2. 新規分子標的治療法の開発）上記1で作成したPTU/PMAモデルマウスにNETs阻害薬であるPAD4阻害剤を投与したところANCAの産生を抑制した。臓器病変の改善程度については今後解析予定であるが本疾患の発症を抑える可能性を示唆した。（3. NETs制御機構の解析）我々はマクロファージがNETsの制御に影響するという仮説を立てた。その結果，マクロファージはNETs成分を貪食し，かつDNase用のDNAを溶解する成分を放出し制御していることがわかった。この事はマクロファージによる制御能の低下がNETs処理不足を招きNETsに対する自己抗体の産生に関与することが示唆され，この結果は現在論文投稿中である。

考虑到ANCA相关血管炎的病理机制（一种棘手的疾病），我们正在进行研究。这种疾病是一种严重的疾病，会导致肾衰竭等，出现中性粒细胞自身抗体（ANCA），但该病情尚不清楚，因此没有特定的治疗方法。另一方面，最近发现携带ANCA相应抗原的中性粒细胞具有一种称为NET的机制，该机制称为网，该机制在细胞外释放抗菌蛋白和DNA以有效地进行灭菌，但是由于净组件暴露于外部，因此它们可能成为自我抗原。因此，我们专注于这些网，并报告说网络的失调参与了ANCA的生产。在这项研究中，我们计划了一种分析与进一步网络关系的方法，因此我们报告了结果。（1。创建血管炎模型）在2012年，我们报道了一种称为PTU的动物模型，称为PTU，是大鼠药物诱导的血管炎。我们在小鼠中开发了一种模型，用于进行基于药物的治疗实验，ANCA是通过对各种野生型小鼠的PTU和PMA进行的，创建了发生肺部炎症的动物模型。但是，由于病变是温和的，因此目前正在使用将PTU和PMA施用到其他自身免疫模型小鼠的方法。（2。新型分子靶向疗法的发展）当在上面1中制备的PTU/PMA模型小鼠时，NET抑制剂PAD4抑制剂抑制了ANCA的产生。将来将分析器官病变的改善程度，但这表明该疾病的发作可能会被抑制。（3。对网络调节机制的分析）我们假设巨噬细胞会影响网的调节。结果，发现巨噬细胞吞噬网络成分以及释放和控制DNA溶解DNA的成分。这表明，巨噬细胞引起的控制能力的降低导致网络处理不足，并且参与了针对NET的自身抗体的生产，目前正在提交结果。