転写因子機能を有するMmp3により発現誘導される新規の癌転移マーカーの探索

寻找一种由具有转录因子功能的Mmp3诱导表达的新型癌症转移标志物

• 批准号: 17K17895
• 负责人: 奥舎 有加
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K17895/
• 关键词: 核内マトリックスメタロプロテアーゼ; PEXドメイン; 癌の浸潤・転移マーカー; 癌間質細胞; 腫瘍微小環境; エクソソーム; 細胞外小胞; マイクロアレイ解析; 癌転移; マイクロアレイ

本研究の目的は、転写因子機能を有するMMP3(マトリックスメタロプロテアーゼ3）により発現誘導される新規の癌転移マーカーの探索である。申請者らは独自の発想で、転移性の異なる３種類の細胞株を用いて網羅的遺伝子発現解析を行い，全MMP遺伝子ファミリーメンバーのmRNA発現レベルについて調べ、急速転移性細胞株LuM1においてMMP3 mRNAの発現が著しく高いことを明らかにした。さらに、LuM1が有する細胞増殖能・浸潤能・転移能をMMP3が促進していることをloss/gain of function解析両面から解明した。また、腫瘍におけるMMP3の細胞内局在を調べるために共焦点顕微鏡及び免疫組織化学法を用い、LuM1皮下移植により形成された腫瘍辺縁及び間質における核内MMP3の発現を明らかにした。さらに、MMP3のタンパク質ドメインのうち、プロテアーゼ活性を持たないPEXドメインの核内局在と強制発現系における細胞増殖能・遊走能の上昇について世界で初めて明らかにした。すなわち、がん細胞の増殖，浸潤，転移における、核内MMP3およびそのPEXドメインの新機能を明らかにした（Okusha Y, et al, J Cell Biochem. 2018）。この成果に加え、近年、癌周囲組織および遠隔臓器へ様々な影響を及ぼすことが報告されている細胞外小胞（Extracellular Vesicle, EV）についても検討し、LuM1のEV中には、高濃度のMMP3が含有されていることを明らかにした。

本研究的目的是寻找一种新的癌症转移标志物，其表达由具有转录因子功能的MMP3（基质金属蛋白酶3）诱导。基于最初的想法，申请人利用三种不同转移潜能的细胞系进行了全面的基因表达分析，研究了所有MMP基因家族成员的mRNA表达水平，并在快速转移细胞系LuM1中检测了MMP3 mRNA。据透露，表达此外，我们从功能丧失/获得分析中阐明MMP3促进LuM1的细胞增殖、侵袭和转移能力。此外，我们利用共聚焦显微镜和免疫组织化学研究了MMP3在肿瘤中的细胞内定位，并揭示了皮下LuM1植入形成的肿瘤边缘和间质中核MMP3的表达。此外，在MMP3的蛋白结构域中，我们在世界上首次揭示了不具有蛋白酶活性的PEX结构域的核定位，以及强制表达系统中细胞增殖和迁移能力的增加。换句话说，我们揭示了核MMP3及其PEX结构域在癌细胞增殖、侵袭和转移中的新功能（Okusha Y等人，J Cell Biochem.2018）。除了这个结果之外，我们还研究了近年来报道对周围组织和远处器官产生各种影响的细胞外囊泡（EV）中含有MMP3。

项目成果

癌や炎症性疾患において分子シャペロンHSPsが誘導される新たな経路： 核内MMPとヘテロクロマチンタンパク質の相互作用

在癌症和炎症性疾病中诱导分子伴侣 HSP 的新途径：核 MMP 与异染色质蛋白之间的相互作用

• 发表时间: 2017
• 作者: 江口傑徳;奥舎有加;小崎健一;岡元邦彰;スチュアート・カルダーウッド
• 通讯作者: スチュアート・カルダーウッド

高転移性癌細胞で高発現するMMP3が有するCtgf/Ccn2発現調節機能と細胞外小胞の関連

高转移癌细胞中高表达的MMP3的Ctgf/Ccn2表达调控功能与细胞外囊泡的关系

• 发表时间: 2019
• 作者: 奥舎 有加;江口 傑徳;タハ・エマン;チャン・チェン・マン;十川 千春;青山 絵里子;滝川 正春;岡元 邦彰
• 通讯作者: 岡元 邦彰

急速転移性癌細胞株由来細胞外小胞による破骨細胞分化および癌細胞浸潤の制御

快速转移癌细胞系细胞外囊泡对破骨细胞分化和癌细胞侵袭的调节

• 发表时间: 2018
• 作者: 小野喜章;江口傑徳;十川千春;奥舎有加;河合穂高;中野敬介;佐々木朗;岡元邦彰;小崎健一;板垣まみ，十川千春，奥舎有加，江口傑徳，小野喜章，岡元邦彰
• 通讯作者: 板垣まみ，十川千春，奥舎有加，江口傑徳，小野喜章，岡元邦彰

Tumoroid Never Knows? 腫瘍オルガノイドと細胞外小胞からみる難治性がん研究・治療のミライ

类肿瘤永远不知道？从肿瘤类器官和细胞外囊泡看难治性癌症研究和治疗的未来

• 发表时间: 2018
• 作者: 小野喜章;江口傑徳;十川千春;奥舎有加;河合穂高;中野敬介;佐々木朗;岡元邦彰;小崎健一;板垣まみ，十川千春，奥舎有加，江口傑徳，小野喜章，岡元邦彰;江口傑徳，小野喜章，奥舎有加，十川千春，内部健太，中野敬介，河合穂高，奥井達雄，岡元邦彰，スチュアート・カルダーウッド;江口傑徳，小野喜章，奥舎有加，藤原敏史，十川千春，Stuart K Calderwood
• 通讯作者: 江口傑徳，小野喜章，奥舎有加，藤原敏史，十川千春，Stuart K Calderwood

破骨細胞分化を制御する新規Rabタンパク質の同定と機能解析

控制破骨细胞分化的新型 Rab 蛋白的鉴定和功能分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 小野喜章;江口傑徳;十川千春;奥舎有加;河合穂高;中野敬介;佐々木朗;岡元邦彰;小崎健一;板垣まみ，十川千春，奥舎有加，江口傑徳，小野喜章，岡元邦彰;江口傑徳，小野喜章，奥舎有加，十川千春，内部健太，中野敬介，河合穂高，奥井達雄，岡元邦彰，スチュアート・カルダーウッド;江口傑徳，小野喜章，奥舎有加，藤原敏史，十川千春，Stuart K Calderwood;江口傑徳，奥舎有加，小野喜章，十川千春，岡元邦彰，カルダーウッド スチュアート，小崎 健一;奥舎有加，板垣まみ，十川千春，江口傑徳，岡元邦彰
• 通讯作者: 奥舎有加，板垣まみ，十川千春，江口傑徳，岡元邦彰