Development of paclitaxel derivatives with intratumor selective expression of therapeutic effect

开发具有瘤内选择性表达治疗效果的紫杉醇衍生物

• 批准号: 17K15019
• 负责人: 友田 敬士郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K15019/
• 关键词: ドラッグデリバリー; プロドラッグ; 高分子ミセル; アミノリシス; パクリタキセル; 癌; 生物・生体工学; ナノデバイス

パクリタキセル(Ptx)は、抗がんスペクトルも広く、未だ第一選択薬となっているがん種も多い、治療効果の高い抗がん剤の一つである。しかしながら、その高い疎水性のため臨床では可溶化剤としてエタノールと界面活性剤の一種であるクレモフォールに溶解させて用いられている。そのため薬物ががん部位以外の全身に分布し易い上、可溶化剤自体も副作用が強く、この点において改善が望まれている。本研究では、Ptxの薬理活性部位である2'-OH基と、生分解性両親媒性高分子であるポリエチレングリコール-ポリグルタミン酸共重合体(PEG-b-PGlu)とをアセタールリンカーを介して結合させ、可溶化させることで副作用の軽減及びEnhanced Permeability and Retention Effect (EPR効果)による腫瘍集積性を向上させることを目的としたパクリタキセルのプロドラッグ化を目指した。このプロドラッグは、結合体で存在する場合は薬理活性が低い状態を維持している一方、腫瘍組織内の酸性環境下でアセタールリンカーが解離し、薬理活性が復元されるというものを設計したものである。グルタミン酸側鎖へのエチレンジアミン導入を試みたところ、側鎖に対して最大で20%程度しか導入することができなかったため、側鎖部位をグルタミン酸ではなくアスパラギン酸に変更したところ(PEG-b-PAsp)、側鎖へのアミン導入率100%を達成した。結合させたアミンがエチレンジアミンでは、分子鎖内に回転軸が存在せずフレキシビリティが低く、次のステップであるカルボキシランの結合も導入率が低くなると懸念される。そのため、導入するアミンをエチレンジアミンから1,2-bis(2-aminoethoxy)ethaneに変更して導入を行ったところ、同様に側鎖への導入率100%を達成することができた。

紫杉醇（PTX）是具有广泛抗癌谱的高效抗癌药物之一，仍然有许多仍然是第一种药物的癌症。然而，由于其高疏水性，它用于临床实践中，在克雷玛跌落中的溶性剂中，一种表面活性剂和一种表面活性剂。结果，该药物易于在癌症部位以外的整个身体上分发，并且溶剂化剂本身具有很强的副作用，并且在这方面需要改善。在这项研究中，2'-OH组是PTX的药理学活性位点，通过2'-OH组和可生物降解的括号聚合物（PEG-B-PGLU），聚乙二醇 - 聚乙二醇 - 聚谷氨酸为了使紫杉醇蛋白质通过结合和求解副作用并通过增强的渗透性和保留效应（EPR效应）结合和提高肿瘤意图（EPR效应）来减少副作用。当它存在于结合体中时，这种专业的阻力是一种药物活动，而乙酰接头在肿瘤组织中的酸性环境中分离，并且恢复了药物。当我试图将乙二胺引入谷氨酸的侧链时，我只能将侧链的大约20％引入，因此我将侧链更改为天冬酸酯，而不是谷氨酸（PEG-B-PASP）。 ，已经达到了侧链的100％胺引入率。联合胺的关注点是，柔韧性轴不存在于分子链中，柔韧性很低，下一步，碳氧基龙的粘结将很低。结果，引入的胺从中心胺将其更改为1,2-双基（2-氨基乙氧基）etrane，并引入了侧链的引入速率。