SNX5による甲状腺濾胞上皮細胞の機能調節機構の解明

SNX5阐明甲状腺滤泡上皮细胞功能调节机制

• 批准号: 16K20265
• 负责人: 實川 純人
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K20265/
• 关键词: 甲状腺乳頭癌; 初期エンドソーム; TSH受容体; TSH; 癌; 甲状腺

甲状腺乳頭癌の進行症例ではSnx5の発現が有意に低下していた。さらにSnx5欠損マウスを作成し検討すると、野生型と比較し、体重や甲状腺ホルモン値に有意な差は認めなかったが、甲状腺は肥大していた。マウス甲状腺組織を電子顕微鏡で観察すると、Snx5欠損マウス甲状腺では細胞質に不整に白く抜ける領域を多数確認した。Snx5は小胞輸送に関するタンパクのため、マウス甲状腺を用いて、各種エンドソームのマーカーをウェスタンブロッティングにて確認すると、Snx5欠損マウス甲状腺では野生型と比較し、初期エンドソームのマーカーであるEEA1、Rab5の発現が上昇していた。続いてマウス甲状腺初代培養を用いて検討した。TSH存在下で、Snx5欠損マウス甲状腺初代培養細胞では増殖能が亢進していることが明らかとなった。そこで、TSH受容体と初期エンドソームの局在を免疫組織化学染色にて確認すると、Snx5欠損マウス甲状腺初代培養細胞において、多くのTSH受容体が初期エンドソーム上に確認できた。in vivoでも検討すると、高TSH条件でSnx5欠損マウスは野生型よりも悪性度の高い甲状腺腫瘍を形成した。つまりSnx5が欠損した甲状腺濾胞細胞ではTSH由来のシグナル伝達が持続的に亢進しており、エンドソームが介在するTSHのシグナル伝達機構の調節にSnx5が深く関与していることが示唆された。リガンドー膜受容体複合体を代謝するエンドソームからライソソームへの輸送機構に関して、甲状腺濾胞細胞はSnx5に大きく依存していることが判明した。したがってSnx5の機能発現が乏しい甲状腺癌はTSH等の刺激に対する反応性が高いと考えられる。Snx5の研究からTSH抑制療法の適応や予後予測に関する指標への応用が期待できると考えられる。

Snx5的表达在晚期甲状腺乳头状癌病例中显着降低。此外，当创建和检查Snx5缺陷小鼠时，与野生型小鼠相比，体重或甲状腺激素水平没有观察到显着差异，但甲状腺增大。在电子显微镜下观察小鼠甲状腺组织时，在Snx5缺陷的小鼠甲状腺的细胞质中观察到许多不规则的白色区域。 Snx5是一种参与囊泡运输的蛋白质，因此当我们使用小鼠甲状腺通过Western blotting检查各种内体标记物时，我们发现与野生型相比，Snx5缺陷的小鼠甲状腺表现出更高的早期内体标记物EEA1和Rab5的表达。正在上升。接下来，我们使用小鼠甲状腺原代培养物进行研究。结果表明，在 TSH 存在的情况下，Snx5 缺陷型小鼠甲状腺原代培养细胞的增殖能力增强。因此，当通过免疫组织化学染色证实TSH受体和早期内体的定位时，在原代培养的Snx5缺陷型小鼠甲状腺细胞的早期内体上证实了许多TSH受体。体内检查发现，Snx5 缺陷小鼠在高 TSH 条件下比野生型小鼠形成更多的恶性甲状腺肿瘤。换句话说，在Snx5缺陷的甲状腺滤泡细胞中，TSH衍生的信号转导持续增强，表明Snx5深度参与调节内体介导的TSH信号转导机制。研究发现，甲状腺滤泡细胞的内体到溶酶体转运机制高度依赖于 Snx5，该机制代谢配体-膜受体复合物。因此，Snx5功能表达较差的甲状腺癌被认为对TSH等刺激高度敏感。 Snx5的研究有望应用于TSH抑制治疗的适应症和预后预测的指标。

项目成果

Sorting Nexin 5 Restrains the Oncogenic Setting

对 Nexin 5 进行排序可抑制致癌环境

• 发表时间: 2017
• 作者: Takano K;Kojima T;Keira T;Miyata R;Nomura K;Kakuki T;Kaneko Y;Yajima R;Kakiuchi A;Himi T.;三輪 徹;Sumito Jitsukawa
• 通讯作者: Sumito Jitsukawa