腫瘍根絶に向けた受容体チロシンキナーゼの細胞内輸送制御による新規抗腫瘍療法の確立

通过控制受体酪氨酸激酶的细胞内转运建立新的抗肿瘤疗法以根除肿瘤

• 批准号: 16K19589
• 负责人: 頼 晋也
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K19589/
• 关键词: チロシンキナーゼ阻害剤; 細胞内輸送; 分子標的; 受容体型チロシンンキナーゼ

チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、受容体チロシンキナーゼ(RTK)に変異を有する腫瘍の治療成績を劇的に改善した。しかしながらTKI単剤では、耐性獲得などにより再発する例が多く、新たな治療法の開発が求められている。申請者らは、変異RTK を有する白血病細胞に対して、抗精神病薬chlorpromazine (CPZ)がRTKの細胞内局在を変化させることで、特異的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。本研究では、この効果がTKI変異を有する様々な固形腫瘍において得られるかを検証するとともに、その分子機構を解析することで、様々な腫瘍におけるTKI耐性克服のための治療戦略基盤を確立することを目的とする。平成28 年度は、CPZ の固形腫瘍における抗腫瘍効果の検証として、非小細胞肺癌細胞株HCC4006(EGFR活性化変異)、H1437(MET活性化変異)、H1993(MET増幅)、H3122(EML4-ALK)、胃癌細胞株MKN45(MET増幅)を用いて、各阻害剤Gefitinib、Tivantinib、Alectinibとの併用効果について解析した。CPZ を至適血中濃度の範囲0-10μM 添加し、5 日間培養を行った結果、いずれの細胞株もRTKの局在変化により濃度依存的なviabilityの低下を認めた。さらにCPZと各TKIとの併用効果を検討した結果、相乗的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。同様の検討を、Gefitinib耐性株HCC827GR、PC-9ZDを用いて検討した結果、EGFRのゲートキーパー変異(T790M)を有するPC-9ZDにおいて、CPZ併用によりTKI感受性が回復し、耐性を克服できる可能性が示唆された。一方HCC827GRでは、過剰発現するMETの細胞内局在がCPZ処理によっても変化せず、Gefitinib耐性が保持されていると考えられた。

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 显着改善了受体酪氨酸激酶 (RTK) 突变肿瘤的治疗效果。然而，TKI单药因获得性耐药而复发的情况较多，需要开发新的治疗方法。作者发现，抗精神病药物氯丙嗪 (CPZ) 通过改变 RTK 的细胞内定位，对具有突变 RTK 的白血病细胞具有特定的细胞杀伤作用。在本研究中，我们将验证这种效果是否能够在各种具有TKI突变的实体瘤中获得，并通过分析其分子机制，为克服各种肿瘤中的TKI耐药性的治疗策略奠定基础。 2016年，CPZ为了验证（MET扩增）在实体瘤中的抗肿瘤效果，我们分析了吉非替尼、蒂凡替尼和艾乐替尼各抑制剂的联合效果。当以0-10μM的最佳血液浓度范围添加CPZ并培养5天时，由于RTK定位的变化，在所有细胞系中都观察到了浓度依赖性的活力下降。此外，检查CPZ和各TKI的组合效果的结果发现，产生了协同细胞杀伤作用。使用吉非替尼耐药菌株HCC827GR和PC-9ZD进行了类似的研究，结果表明，在具有EGFR看门突变（T790M）的PC-9ZD中，与CPZ联合可能会恢复TKI敏感性，并可能克服耐药性被建议。另一方面，在 HCC827GR 中，过表达 MET 的细胞内定位并未因 CPZ 治疗而改变，表明吉非替尼耐药性得以维持。

项目成果

CLEC-2 EXPRESSION IS A NEW MARKER FOR A SUBSET OF HEMATOPOIETIC STEM/PROGENITOR CELLS THAT CONTRIBUTES TO INFLAMMATION-INDUCED EMERGENT MEGAKARYOPOIESIS

CLEC-2 表达是造血干细胞/祖细胞亚群的新标记物，有助于炎症诱导的紧急巨核细胞生成

• 发表时间: 2016
• 作者: Inoue H;Morita Y;Rai S;Kakutani H;Ohyama Y;Taniguchi Y;Tanaka H;Shimada T;Tatsumi Y;Ashida T;Matsumura I.;Hiroaki Inoue,Yasuyoshi Morita,Shinya Rai,Hiroaki Kakutani,Yasuyo Ohyama,Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Shimada,Yoichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura;Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Kumode,Shinya Rai,Itaru Matsumura;Takahiro Kumode,Hirokazu Tanaka,Shinya Rai,Yasuhiro Taniguchi,Itaru Matsumura
• 通讯作者: Takahiro Kumode,Hirokazu Tanaka,Shinya Rai,Yasuhiro Taniguchi,Itaru Matsumura

Procoagulant microparticle is a new surrogate biomarker for thrombotic events in patients with myeloproliferative neoplasms.

促凝微粒是骨髓增生性肿瘤患者血栓事件的新替代生物标志物。

• 发表时间: 2016
• 作者: Inoue H;Morita Y;Rai S;Kakutani H;Ohyama Y;Taniguchi Y;Tanaka H;Shimada T;Tatsumi Y;Ashida T;Matsumura I.;Hiroaki Inoue,Yasuyoshi Morita,Shinya Rai,Hiroaki Kakutani,Yasuyo Ohyama,Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Shimada,Yoichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura;Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Kumode,Shinya Rai,Itaru Matsumura
• 通讯作者: Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Kumode,Shinya Rai,Itaru Matsumura

Azacitidine therapy for low-risk myelodysplastic syndrome developing after solid organ transplantation

阿扎胞苷治疗实体器官移植后发生的低危骨髓增生异常综合征

• DOI: 10.11406/rinketsu.58.138
• 发表时间: 2017
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Inoue H;Morita Y;Rai S;Kakutani H;Ohyama Y;Taniguchi Y;Tanaka H;Shimada T;Tatsumi Y;Ashida T;Matsumura I.
• 通讯作者: Matsumura I.

DLBCL治療の今後

DLBCL治疗的未来

• 发表时间: 2016
• 作者: Inoue H;Morita Y;Rai S;Kakutani H;Ohyama Y;Taniguchi Y;Tanaka H;Shimada T;Tatsumi Y;Ashida T;Matsumura I.;Hiroaki Inoue,Yasuyoshi Morita,Shinya Rai,Hiroaki Kakutani,Yasuyo Ohyama,Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Shimada,Yoichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura;Yasuhiro Taniguchi,Hirokazu Tanaka,Takahiro Kumode,Shinya Rai,Itaru Matsumura;Takahiro Kumode,Hirokazu Tanaka,Shinya Rai,Yasuhiro Taniguchi,Itaru Matsumura;賴晋也
• 通讯作者: 賴晋也