前頭葉ドパミン神経機能を制御するシグナル間相互作用の分子基盤解明

阐明控制额叶多巴胺能神经元功能的信号之间相互作用的分子基础

• 批准号: 16K19183
• 负责人: 長谷部 茂
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K19183/
• 关键词: σ1受容体; 5-HT1A受容体; 前頭葉; ドパミン神経系; 薬理学; 脳神経疾患

これまでの研究で，末梢神経ステロイド低下状態において，σ1受容体/5-HT1A受容体の機能的相互作用を介した前頭葉ドパミン(DA)遊離増強作用の存在を示してきた．本研究では，この前頭葉における複合的DA神経活性の調節機構の分子基盤の解明を目指し，以下のことを明らかにした．１）σ1/5-HT1A受容体相互作用の神経回路とシグナル分子の同定および相互作用に関わる神経ステロイドの作用点の解析：σ1受容体アゴニストならびに5-HT1A受容体アゴニスト刺激による副腎・睾丸摘出(ADX/CX)マウス(およびピクロトキシン処置マウス)脳各部位のc-Fos発現を解析したところ，大脳皮質前頭前野および腹側被蓋野において神経活動の増加を認めた．また，腹側被蓋野におけるc-Fos陽性細胞はドパミン神経細胞マーカーであるチロシンヒドロキシラーゼと共発現していた．以上の結果から，GABAA受容体機能低下条件下での前頭葉DA遊離増強に腹側被蓋野から投射するDA神経が関与することを明らかにした．また，神経ステロイドの多くがGABAA受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用することに着目し，GABAA受容体の関与について微小透析法を用いて検討したところ，GABAA受容体アンタゴニストであるピクロトキシンを投与した条件下においてもσ1/5-HT1A受容体相互作用による前頭葉DA遊離増強を認めた(Ago et al., Psychopharmacology, 233:3125-34.)．２）相互作用による大脳皮質DA神経機能を反映する薬効評価モデルの構築：最近，我々が開発した新規意欲評価系であるFemale encounter 試験を用いて，本シグナル相互作用がマウスの情動行動に与える影響について検討した．その結果，この前頭葉DA遊離増強がピクロトキシン誘発アンヘドニアを改善することを明らかにした(Hasebe et al., British Journal of Pharmacology, 174:314-27)．

先前的研究表明，额叶多巴胺（DA）通过σ1/5-HT1A受体在周围神经固醇低的状态中的功能相互作用而存在。 This study aimed to clarify the molecular basis of the regulatory mechanisms of complex DA neuronal activity in the frontal lobe, and revealed the following: 1) Identification of neural circuits and signal molecules for σ1/5-HT1A receptor interactions, and analysis of the point of action of neurosteroids involved in interaction: When c-Fos expression in each brain region was analyzed by σ1 receptor agonist and 5-HT1A在每个大脑区域（ADX/CX）小鼠（和PICROTOXIN处理的小鼠）中，受体激动剂刺激和C-FOS表达在大脑皮层的前额叶皮层和腹侧侧边缘观察到了增加的神经活性。此外，腹侧对段区域中的C-FOS阳性细胞与多巴胺神经元标记酪氨酸羟化酶共表达。这些结果表明，在GABAA受体功能降低的条件下，腹侧对盖区域的DA神经投射涉及额叶DA释放的增强。此外，我们集中于以下事实：许多神经固醇是GABAA受体的阳性变构调节剂，当我们使用微透析研究GABAA受体的参与时，我们发现σ1/5-HT1A受体相互作用还增加了由于frontal lobe da受体的释放，而faba受体的释放也会增加，而febai fy Picla受体，decra a Picraf aff picr cicr cicr af picrot cicr dicr cicr cicr cicr cicr aff cicr cicr aff cicr偶数，甚至在PICROT中，甚至在Picrow condy pic cick dic cick acrot dicr cip cicr。拮抗剂是被施用的（Ago等人，心理药理学，233：3125-34）。 2）构建一种通过相互作用来反映DA神经元功能的药物功效评估模型的构建：我们最近使用女性遭遇测试研究了这种信号相互作用对小鼠情绪行为的影响，这是我们开发的新型动机评估系统。结果表明，这种增强的额叶DA释放可改善picrototoxin诱导的Anhedonia（Hasebe等，英国药理学杂志，174：314-27）。

项目成果

Continuous activation of dopaminergic system improves autism-related behavioral abnormalities in mice prenatally exposed to valproic acid

多巴胺能系统的持续激活可改善产前暴露于丙戊酸的小鼠的自闭症相关行为异常

• 发表时间: 2016
• 作者: Hasebe S;Hara Y;Higuchi M;Ago Y;Nakazawa T;Hashimoto H;Matsuda T;Takuma K
• 通讯作者: Takuma K

ムスカリン性アセチルコリン受容体の神経精神薬理学

毒蕈碱乙酰胆碱受体的神经精神药理学

• 发表时间: 2016
• 作者: 田熊一敞;長谷部茂;中澤敬信;橋本均;松田敏夫;吾郷由希夫
• 通讯作者: 吾郷由希夫

Anti-anhedonic effect of selective serotonin reuptake inhibitors with affinity for sigma-1 receptors in picrotoxin-treated mice

与 sigma-1 受体有亲和力的选择性血清素再摄取抑制剂对印防己毒素处理的小鼠的抗快感缺乏作用

• DOI: 10.1111/bph.13692
• 发表时间: 2017
• 期刊: British Journal of Pharmacology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Hasebe S;Ago Y;Watabe Y;Oka S;Hiramatsu N;Tanaka T;Umehara C;Hashimoto H;Takuma K;Matsuda T
• 通讯作者: Matsuda T

The novel method female encounter test

新方法女性遭遇测试

• DOI: 10.1254/fpj.147.230
• 发表时间: 2016
• 期刊: Folia Pharmacologica Japonica
• 作者: 吾郷由希夫;長谷部 茂;橋本 均;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

Rivastigmine improves isolation rearing-induced prepulse inhibition deficits via muscarinic acetylcholine receptors in mice

• DOI: 10.1007/s00213-015-4123-7
• 发表时间: 2016-02
• 期刊: Psychopharmacology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Kosuke Higashino;Y. Ago;Takahiro Umeki;Shigeru Hasebe;Y. Onaka;H. Hashimoto;K. Takuma;T. Matsuda